本发明涉及药物领域，具体涉及一类含四氢咔唑类结构的化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法。该类化合物具有明显的细胞细胞毒活性，可用做抗肿瘤药物及抗肿瘤药物组合物应用于治疗肿瘤相关的疾病。
背景技术：
1、恶性肿瘤极大地威胁着人类健康，全世界每年死于癌症的人数超过50万人，抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极具挑战性且意义重大的领域。寻求以及发现新的先导化合物，开发低毒、高效以及特异性强的新型抗癌药物已称为当今抗肿瘤药物研究的主要方向。
2、激酶类抑制剂作为药物近年来fda批准的最常见的癌症药物，在癌症治疗及改善癌症患者预后方面扮演着非常重要的角色。激酶抑制剂广泛用于血液癌症、乳腺癌肺癌等，该类化合物通常也能与其它疗法组合使用，比如化疗、放疗或外科手术等。
3、在研究激酶类抑制剂的抗肿瘤生物活性时发现了一类含四氢咔唑的结构，其具有广谱的抗肿瘤活性且活性较高。
技术实现思路
1、本发明提供了一类含四氢咔唑类结构的化合物或其药学上可接受的盐，其制备方法，含有该类化合物的药物组合物以及该类化合物在制备治疗肿瘤疾病中的应用。
2、为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
3、本发明技术方案的第一方面是提供如通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
4、
5、其中，r1选自h,-f；
6、r4选自h，
7、r2取代基为一个或多个，选自h，取代或未取代的c1-8直链或支链烷基，c3-8环烷基，c1-8烷氧基，c1-8烷基氨基，卤素，羟基，氨基，氰基，且所述的取代的c1-8直链或支链烷基进一步被一个或多个卤素，羟基，氨基或氰基取代；
8、r3，r5取代基各自独立地选自h，c1-8直链或支链烷基，取代或未取代的c3-8环烷基，取代或未取代的c3-8氮杂或氧杂环烷基，c1-8烷氧基，c1-8烷基氨基，且所述的取代的c3-8氮杂或氧杂环烷基上的氢原子进一步被c1-8直链或支链烷基取代，所述的取代的c3-8环烷基上的氢原子进一步被一个或多个羟基，氨基或甲基氨基以及二甲氨基取代。
9、优选地，
10、r2选自h，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，环丙基，环丁基，环戊基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲基氨基，乙基氨基，f，cl，br，i，羟基，氨基，氰基，或者选自被一个或多个卤素取代的甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基；
11、r3，r5各自独立地选自h，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基,氨基或二甲氨基取代的环己基,氮杂环己基，甲基或乙基取代的氮杂环己基，乙氧基，丙氧基，甲基氨基，乙基氨基。
12、优选地，
13、r2选自h，甲基，乙基，三氟甲基，f，cl，br，i；
14、r3，r5各自独立地选自h，异丙基，异丁基，异戊基，环戊基,环己基,氮杂环己基,甲基或乙基取代的氮杂环己基，氨基或二甲氨基取代的环己基。
15、最优选的，所述的化合物结构为：
16、
17、
18、
19、所述药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、酒石酸盐或甲磺酸盐。
20、本发明技术方案的第二方面是提供了通式(i)化合物的制备方法：路线(1)：
21、
22、试剂与条件：(a)氯化亚锡二水合物，盐酸，100℃；(b)亚硝酸钠，氯化亚锡二水合物，盐酸，水，0-25℃；(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯，盐酸，醋酸，100℃；(c)二碳酸二叔丁酯，n,n-二异丙基乙胺，二氯甲烷,100℃；(2,4-二甲氧基苯基)甲胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，室温；(d)r2取代苯基硼酸频哪醇酯,1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯，碳酸钾，1,4-二氧六环，100℃；(e)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；取代哌啶酮或取代环己酮，冰乙酸，甲醇，氰基硼氢化钠，室温；其中取代基的定义同前。
23、路线(2)：
24、
25、试剂与条件：(a)亚硝酸钠，氯化亚锡二水合物，盐酸，水，0-25℃；(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯，盐酸，醋酸，100℃；(b)二碳酸二叔丁酯，n,n-二异丙基乙胺，二氯甲烷,100℃；胺的异丙醇溶液，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，室温；(c)r2取代苯基硼酸频哪醇酯,1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯，碳酸钾，1,4-二氧六环，100℃；(d)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；取代哌啶酮或取代环己酮，冰乙酸，甲醇，氰基硼氢化钠，室温；(e)r5取代的4-硝基苯碳酸酯，1-羟基苯并三唑，吡啶，室温；其中取代基的定义同前。其中r2、r3、r5的定义同权利要求1-4任一项所述。
26、本发明技术方案的第三方面提供了一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中包含第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
27、本发明技术方案的第四方面提供了第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤相关疾病药物中的应用。所述的肿瘤相关疾病包括慢性淋巴细胞白血病，非霍奇金性淋巴瘤，乳腺癌，胰腺癌，肝癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，黑色素瘤，胃癌，前列腺癌，神经内分泌肿瘤。
1.如通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物结构为：
5.权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，步骤如下：
6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中包含权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
7.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤相关疾病药物中的应用。
8.根据权利要求7得应用，其特征在于，所述的肿瘤相关疾病选自慢性淋巴细胞白血病，非霍奇金性淋巴瘤，乳腺癌，胰腺癌，肝癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，黑色素瘤，胃癌，前列腺癌，神经内分泌肿瘤。
