本发明涉及青藤碱衍生物在制备预防、缓解和/或治疗糖尿病性伤口愈合困难。所述的方法为在患者存在急慢性伤口的情况下，单独或者联合使用本化合物用于促进伤口愈合，选自糖尿病性溃疡及其并发症药物中的应用，属于医药。
背景技术：
1、糖尿病伤口的高发病率、高费用已经成为医疗保健一大难题，严重影响着患者，导致住院时间延长、败血症和截肢。糖尿病慢性伤口的治疗费用非常可观，有报道慢性伤口的管理是医疗保健系统的主要成本。全球用于伤口治疗及管理的费用更加可观。对于难愈合性糖尿病创面的治疗，首先要评估造成伤口的原因、深度、是否合并感染等。目前糖尿病慢性伤口的治疗主要为针对病因治疗，主要包括控制感染、促进愈合。促进愈合的治疗包括高压氧疗，促进毛细血管再生及创面愈合。药物治疗主要包括采用生长因子外用，促进组织修复等。另外，针对造成伤口的原因进行治疗，如压疮需要减轻压力、血管阻塞需要进行血管再通，促进血液循环。糖尿病性溃疡则针对减轻压力，使用含生长因子的敷料。
2、青藤碱衍生物sino-y-01～06为新型小分子，具有合成工艺简单稳定、生物利用度高、毒性小、疗效确切的特点，具有实际开发价值。化学结构如式i所示。具有促进伤口愈合的作用与较小的毒性，具有深入研究与开发的价值。有关该系列衍生物的结构、制备方法及其药理活性研究迄今未见报道。
3、本发明是经过大量动物实验研究获得的新的发现。新的
技术实现要素：
主要涉及制备药物和药物组合，为临床提供防治糖尿病导致的伤口及溃疡愈合困难，包括缺血性溃疡、静脉性溃疡、动脉性溃疡、创伤性溃疡、压力性溃疡、及其并发症药物中的应用的药物。目前有关青藤碱衍生物sino-y-01～06在各种原因导致的伤口及溃疡愈合困难，应用方面的直接或间接治疗作用尚没有报道。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是，提供青藤碱系列衍生物sino-y在制备预防、缓解和/或治疗糖尿病导致的急慢性伤口愈合困难，慢性伤口及溃疡选自缺血性溃疡、静脉性溃疡、动脉性溃疡、创伤性溃疡、压力性溃疡导致的伤口愈合困难、及上述伤口及溃疡相关并发症。
2、为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
3、本发明技术方案的第一方面是提供了如式(i)所示的青藤碱衍生物或其药学上可接受的盐，
4、
5、其中，x选自ch2，ch2nh，o，s，n或si；y选自c或n；
6、n选自0、1、2、3、4、5或6的整数；
7、r1、r2、r3、r4、r5、r6各自独立地选自氢、羟甲基、胺甲基、f，cl，br，i，-no2，-nh2，-sh，-so3，羧基，取代或非取代的c1-16直链或支链烷基、取代或非取代的杂环或非杂环c3-8的环烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的呋喃基、取代或非取代的噻吩基、取代或非取代的吡咯基、取代或非取代的萘基、取代或非取代的四氢萘基、取代或非取代的芴基、取代或非取代的咪唑基、取代或非取代的吲哚基，此处的取代基选自氢、羟甲基、胺甲基、f，cl，br，i，-no2，-nh2，-sh，-so3，羧基；r1～r6可相同也可以有差异；r3和r4可为亚甲基。优选的：x选自ch2，ch2nh，o，s，n或si；y选自c或n；
8、n选自0、1、2、3的整数；
9、r1、r2、r3、r4、r5、r6各自独立地选自选自氢、羟甲基、胺甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、己基或环己基、f，cl，br，i，-no2，-nh2，-sh，-so3，羧基；r1～r6可相同也可以有差异；r3和r4可为亚甲基。
10、更优选的，所述的化合物选自：
11、
12、其特征在于，x选自ch2，ch2nh，o，s，n或si；y选自c或n；
13、r1与r5各自独立地选自选自氢、羟甲基、胺甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、己基或环己基、f，cl，br，i，-no2，-nh2，-sh，-so3，羧基；r1与r5可相同也可以有差异；r2与r6各自独立地选自甲基；r3和r4各自独立地为亚甲基。
14、最优选的，所述的化合物：
15、
16、 。
17、本发明技术方案的第二方面是提供了制备第一方面所述的化合物i的方法，其特征在于，包括以下步骤：
18、a
19、
20、反应步骤一、以青藤碱和多聚甲醛为原料，反应制得中间体a；
21、反应步骤二、中间体a与tbscl，咪唑和dmap反应，对化合物a上的醇羟基利用tbs保护，分离制得中间体b；
22、反应步骤三、中间体b再与取代肉桂酸,edcl和dmap通过酯化反应制得中间体c；反应步骤四、化合物c在氟化氢和吡啶条件下，脱掉tbs保护基，分离制得目标化合物d；
23、r3、r4、r5、r6的定义同权利要求1所述；
24、b.
25、
26、反应步骤一、以青藤碱和多聚甲醛为原料，反应制得中间体a；
27、反应步骤二、中间体a与叠氮化钠，在浓硫酸/水溶液中，室温下反应6小时，tlc监测反应完全，扩环制得中间体，。
28、反应步骤三、反应中间体e与不同取代桂皮酸，edcl和dmap反应完全。制得目标化合物f，
29、r1选自氢、羟甲基、胺甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、己基或环己基、f，cl，br，i，-no2，-nh2，-sh，-so3，羧基基团；
30、r选自氢、羟甲基、胺甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、己基或环己基、f，cl，br，i，-no2，-nh2，-sh，-so3，羧基基团；r的取代位点可是桂皮酰的临位、间位或对位；r可为一取代、二取代、三取代、四取代或五取代之一。
31、本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有有效剂量的第一方面所述的青藤碱衍生物或其药学上可接受的盐及药用赋形剂。
32、所述的药物组合物除含有青藤碱衍生物作为药物活性成分外，还含有其他活性成分。
33、所述的药物组合物选自如下的剂型：溶液、混悬液、冻干粉针、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放、持续释放制剂、微粒体给药系统、软膏，凝胶，乳膏，乳剂、敷料的形式。
34、所述的药用赋形剂选自淀粉、糊精、多甲基纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉、油脂、水凝胶。
35、本发明技术方案的第四方面是提供了第一方面所述的青藤碱衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗糖尿病性伤口及溃疡愈合困难及其并发症药物中的应用。
36、所述的伤口是指急性、慢性伤口及溃疡。
37、所述的慢性伤口及溃疡选自缺血性溃疡、静脉性溃疡、动脉性溃疡、创伤性溃疡、压力性溃疡导致的伤口愈合困难、及上述伤口及溃疡相关并发症。
38、所述的糖尿病选自1型或2型糖尿病。
39、本发明，采用细胞、正常动物、糖尿病动物模型，检测青藤碱衍生物sino-y对伤口愈合的影响。包括伤口面积大小及愈合情况，观察伤口及溃疡的的治疗情况。判定青藤碱衍生物sino-y在制备预防、缓解和/或治疗选自缺血性溃疡、静脉性溃疡、动脉性溃疡、糖尿病性溃疡、创伤性溃疡、压力性溃疡、及上述溃疡相关并发症。
40、本发明的特点是青藤碱衍生物sino-y小量用药即可达到治疗及预防的效果。药物安全可靠。
41、本发明因此还涉及以本发明化合物青藤碱系列衍生物sino-y作为活性成份的药物组合物制备预防、缓解和/或治疗选自缺血性溃疡、静脉性溃疡、动脉性溃疡、糖尿病性溃疡、创伤性溃疡、压力性溃疡、及上述溃疡相关并发症的应用。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-99.9％(重量)。
42、本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型可有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天合适剂量范围为0.001-1000mg/kg体重，优选为0.1-100mg/kg体重，更优选为0.3-60mg/kg体重，最优选为1-30mg/kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
43、本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(选自真溶液和胶体溶液)、乳剂(选自o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(选自水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(选自普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(选自硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
44、为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，选自稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、ph调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；ph调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
45、有益技术效果
46、1.本发明的化合物可预防、缓解和/或治疗选自慢性伤口及溃疡、及上述溃疡相关并发症的应用。该用途是首次公开。拓宽该化合物的临床应用领域，尤其是该类疾病在临床尚没有明显有效的药物。该化合物为临床应用提供了药物选择。
47、2.对于糖尿病性慢性伤口及溃疡、及上述溃疡相关并发症的应用，除植皮、外用生长因子外，国内外均未见明显有效的药物在临床应用。因此临床非常需要新型安全有效的治疗药物。
48、3.本发明的化合物小量用药即可达到治疗及预防的效果，不仅可外用，并且可口服。药物安全可靠。作为药物进行开发，具有明显的优益。
1.如式(i)所示的青藤碱衍生物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1的青藤碱衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，x选自ch2，ch2nh，o，s，n或si；y选自c或n；
3.根据权利要求1或2任一项的青藤碱衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：
4.根据权利要求1的青藤碱衍生物或其药学上可接受的盐，其结构包括如下所述的化合物：
5.制备权利要求1所述的化合物i的方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有有效剂量的权利要求1-4任一项所述的青藤碱衍生物或其药学上可接受的盐及药用赋形剂。
7.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物除含有青藤碱衍生物作为药物活性成分外，还含有其他活性成分。
8.根据权利要求6-7任一项的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自如下的剂型：溶液、混悬液、冻干粉针、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放、持续释放制剂、微粒体给药系统、软膏，凝胶，乳膏，乳剂、敷料的形式。
9.根据权利要求6-7任一项的药物组合物，其特征在于，所述的药用赋形剂选自淀粉、糊精、多甲基纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉、油脂、水凝胶。
10.权利要求1-4任一项所述的青藤碱衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗糖尿病性伤口及溃疡愈合困难及其并发症药物中的应用。
11.根据权利要求10的应用，其特征在于所述的伤口是指急性、慢性伤口及溃疡。
12.根据权利要求11的应用，慢性伤口及溃疡选自缺血性溃疡、静脉性溃疡、动脉性溃疡、创伤性溃疡、压力性溃疡导致的伤口愈合困难、及上述伤口及溃疡相关并发症。
13.根据权利要求10的应用，其特征在于，所述的糖尿病选自1型或2型糖尿病。
