本公开大体涉及生物学和医学，并且更特定而言其涉及用于调节(例如抑制或降低)固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性的寡核苷酸和包括所述寡核苷酸的组合物，以及其用于治疗与scap相关的疾患、疾病和/或病症的用途。
背景技术：
1、scap是由scap编码的结合胆固醇的内质网(er)膜蛋白，其结合srebp转录因子并且将所述转录因子从er转运至高尔基体以进行加工。一旦在高尔基体中加工后，srebp转录因子就迁移至细胞核，在此其参与调控与脂质稳态有关的基因。srebp1a、srebp1c和srebp2受scap基因编码的srebp裂解活化蛋白(scap)调控。srebp1c是肝脏中最丰富的srebp，并且其调控对于维持脂质稳态是重要的。具体而言，srebp通过调节参与脂质生物合成的基因以及调节参与脂质清除的基因而影响脂质稳态(例如低密度脂蛋白受体(ldlr)和前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin型(proprotein convertase subtilisin/kexin type,pcsk9))。scap也在含nlr家族pyrin域蛋白3(nlrp3)炎性小体活化中起作用。
2、人类scap遍及全身广泛表达，但在骨髓、脑、内分泌组织、胃肠道、肝脏、淋巴样组织、肌肉组织、胰腺、生殖器官和呼吸道中的蛋白质表达最高。scap在调控参与脂质稳态的基因转录中的作用使其成为有希望的治疗性靶标，以在不同阶段减弱nash进展。
3、尽管存在一些针对scap的治疗剂，但业内仍需要用于抑制或降低scap活性的额外治疗剂以供治疗肝病、尤其是nafld和非酒精性脂肪性肝炎(nash)。
技术实现思路
1、为解决此需要，本公开阐述了用于治疗与scap活性有关的疾病、病症和/或疾患的组合物和方法。本公开部分地基于发现并开发了用于选择性地调节(例如抑制和/或降低)例如肝脏中的scap活性的双链(ds)寡核苷酸(例如rnai寡核苷酸)。因此，鉴定scap内的靶序列，并且生成结合至这些靶序列并抑制scapmrna表达的rnai寡核苷酸。如本文所示，一些寡核苷酸抑制至少人类和非人类灵长类动物(nhp)(即双重共有)，而其他寡核苷酸抑制小鼠、人类和nhp(即三重共有)的肝脏中的scap活性。不受理论束缚，本文的rnai寡核苷酸可用于治疗与scap活性相关的疾病、病症和/或疾患(例如肝病，例如nafld、nash、血脂异常和/或动脉粥样硬化性心血管疾病(ascvd))。
2、因此，本公开阐述了用于降低或抑制scap活性的rnai寡核苷酸，其包括有义链(也称为随从链)和/或反义链(也称为引导链)，其中所述有义链具有如表3中所示的序列，并且其中所述反义链具有如表3中所示的序列。
3、在一些实施方案中，所述有义链具有如表3中所示的序列(例如seq id no:9至392的奇数中的任一者)，尤其seq id no:139、147、221、273、321、333和361中的任一者。
4、在一些实施方案中，所述反义链具有如表3中所示的序列(例如seq id no:9至392的偶数中的任一者)，尤其seq id no:140、148、222、274、322、334和362中的任一者。
5、或者，本公开阐述了用于降低或抑制scap活性的rnai寡核苷酸，其包括有义链和/或反义链，其中所述有义链具有如表4中所示的序列，并且其中所述反义链具有如表4中所示的序列。
6、在一些实施方案中，所述有义链具有如表4中所示的序列(例如seq id no:393至776的奇数中的任一者)，尤其seq id no:523、531、605、657、705、717和745中的任一者。
7、在一些实施方案中，所述反义链具有如表4中所示的序列(例如seq id no:393至776的偶数中的任一者)，尤其seq id no:524、532、606、658、706、718和746中的任一者。
8、或者，阐述了用于降低或抑制scap活性的rnai寡核苷酸，其包括有义链和反义链，其中所述有义链与所述反义链形成双链体区，并且其中所述反义链具有与seq id no:777至783中的任一者的scapmrna靶序列互补的区。
9、在上文任一实施方案中，所述有义链的长度为约15个核苷酸至约50个核苷酸。在一些实施方案中，所述有义链的长度为约20个核苷酸至约40个核苷酸。在一些实施方案中，所述有义链的长度为36个核苷酸。
10、在上文任一实施方案中，所述反义链的长度为约15个核苷酸至约30个核苷酸。在一些实施方案中，所述反义链为约20个核苷酸至约25个核苷酸。在一些实施方案中，所述反义链的长度为22个核苷酸。
11、在上文任一实施方案中，所述双链体区的长度为约19个核苷酸至长度为约21个核苷酸。在某些实施方案中，所述双链体区的长度为20个核苷酸。
12、在上文任一实施方案中，所述互补区的长度为至少15个邻接核苷酸。在一些实施方案中，所述互补区的长度为约19个邻接核苷酸至长度为约21个邻接核苷酸。在其他实施方案中，所述互补区的长度为19个邻接核苷酸或长度为21个邻接核苷酸。
13、在上文任一实施方案中，所述rnai寡核苷酸在有义链3'端包括如s1-l-s2所示的茎-环，其中第一茎部分(s1)与第二茎部分(s2)互补，并且其中l为s1与s2之间的环，其长度为约3至约5个核苷酸。
14、在上文任一实施方案中，所述反义链、所述有义链或两者都具有悬端序列。在一些实施方案中，所述反义链包括长度为1个或多个核苷酸的3'悬端。在其他实施方案中，所述3'悬端序列的长度为2个核苷酸，例如gg。
15、还阐述了用于降低或抑制scap活性的包括反义链和有义链的寡核苷酸，其中所述反义链的长度可为约21个核苷酸至约27个核苷酸，并且具有与scapmrna互补的区，其中所述有义链在其3'端包括如s1-l-s2所示的茎-环，其中s1与s2互补，其中l在s1与s2之间形成长度为约3个核苷酸至约5个核苷酸的环，并且其中所述反义链与所述有义链形成长度为至少约19个核苷酸但不共价连接的双链体结构。
16、在一些实施方案中，所述环l为三环(tril)或四环(tetral)。在一些实施方案中，l为长度为4个核苷酸的tetral。在某些实施方案中，l为具有5'-gaaa-3'的序列的tetral。
17、在一些实施方案中，s1和s2的长度为1-10个核苷酸并且具有相同长度。在其他实施方案中，s1和s2的长度为1个核苷酸、2个核苷酸、3个核苷酸、4个核苷酸、5个核苷酸、6个核苷酸、7个核苷酸、8个核苷酸、9个核苷酸或10个核苷酸。在其他实施方案中，s1和s2的长度为6个核苷酸。在某些实施方案中，所述茎-环包含序列5'-gcagccgaaaggcugc-3'(seq idno:784)。
18、在一些实施方案中，所述有义链的长度为25个核苷酸，并且所述反义链的长度为27个核苷酸。在其他实施方案中，所述有义链的长度为36个核苷酸，并且所述反义链的长度为22个核苷酸。
19、在上文实施方案中，所述双链体区在反义链上包括3'悬端序列。在一些实施方案中，所述反义链上的3'悬端序列的长度为2个核苷酸。
20、在上文任一实施方案中，寡核苷酸中的至少一个核苷酸为经修饰的核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸中除茎-环(即s1-l-s2)中的核苷酸外的所有核苷酸都经修饰。在其他实施方案中，寡核苷酸中除l中的核苷酸外的所有核苷酸都经修饰。
21、在一些实施方案中，所述经修饰的核苷酸包括2'-修饰，例如2'-氨基乙基(ea)、2'-氟(2'-f)、2'-o-甲基(2'-ome)、2'-o-甲氧基乙基(2'-moe)和2'-脱氧-2'-氟-β-阿拉伯糖核酸(2'-fana)。在某些实施方案中，寡核苷酸中的所有核苷酸都包括2'-修饰，例如2'-f或2'-ome。在一些实施方案中，所述有义链中约18％至约23％、或18％、19％、20％、21％、22％或23％的核苷酸包含2'-f修饰。在其他实施方案中，所述有义链中约38％至约43％、或38％、39％、40％、41％、42％或43％的核苷酸包含2'-f修饰。在一些实施方案中，所述反义链中约25％至约35％、或25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％或35％的核苷酸包含2'-f修饰。在一些实施方案中，所述寡核苷酸中约25％至约35％、或25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％或35％的核苷酸包含2'-f修饰。在一些实施方案中，所述寡核苷酸中约35％至约45％、或35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％或45％的核苷酸包含2'-f修饰。
22、在上文任一实施方案中，寡核苷酸中的至少一个核苷酸包括经修饰的核苷酸间键联。在一些实施方案中，所述经修饰的核苷酸间键联为硫代磷酸酯(ps)键联。
23、在上文任一实施方案中，所述反义链的5'-核苷酸的糖的4'-碳包括磷酸酯类似物，例如氧基甲基膦酸酯、乙烯基膦酸酯或丙二酰基膦酸酯。或者或任选地，所述磷酸酯类似物为4'-磷酸酯类似物，包括5'-甲氧基膦酸酯-4'-氧基。
24、在上文任一实施方案中，寡核苷酸的至少一个核苷酸与一个或多个靶向配体缀合，例如氨基糖、碳水化合物、胆固醇、脂质或多肽。在一些实施方案中，所述靶向配体为n-乙酰基半乳糖胺(galnac)部分。在其他实施方案中，所述galnac部分为单价galnac部分、二价galnac部分、三价galnac部分或四价galnac部分。
25、在一些实施方案中，所述靶向配体与茎环的l的一个或多个核苷酸缀合。在某些实施方案中，所述茎-环的l中的至多4个核苷酸各自与单价galnac部分缀合。
26、在某些实施方案中，位于有义链8位、9位、10位或11位的一个或多个核苷酸经2'-f修饰。在其他实施方案中，位于有义链中1至7位、12至27位和31至36位的每个核苷酸的糖部分经2'-ome修饰。在某些实施方案中，位于有义链8至11位的核苷酸经2'-f修饰，并且1至7位、12至27位和31至36位经2'-ome修饰。
27、在某些其他实施方案中，位于反义链的2至5位、7位、10位和14位的一个或多个核苷酸经2'-f修饰，并且位于1位、6位、8-9位、11-13位和15-22位的一个或多个核苷酸经2'-ome修饰。在其他实施方案中，所述反义链包括位于2至5位、7位、10位和14位的经2'-f修饰的核苷酸，和位于1位、6位、8至9位、11至13位和15至22位的经2'-ome修饰的核苷酸。
28、在某些实施方案中，所述寡核苷酸具有如图1中所示的修饰模式。
29、在上文任一实施方案中，所述寡核苷酸为rnai寡核苷酸。在一些实施方案中，所述rnai寡核苷酸包括具有如表3中所示的核苷酸序列、尤其seq id no:139、147、221、273、321、333和361中的任一者的有义链。在某些实施方案中，所述rnai寡核苷酸包括具有如表4中所示的核苷酸序列、尤其seq id no:523、531、605、657、705、717和745中的任一者的有义链。在一些实施方案中，所述rnai寡核苷酸包括具有如表3中所示的核苷酸序列、尤其seqid no:140、148、222、274、322、334和362中的任一者的反义链。在某些实施方案中，所述rnai寡核苷酸包括具有如表4中所示的核苷酸序列、尤其seq id no:524、532、606、658、706、718和746中的任一者的反义链。
30、在某些实施方案中，所述rnai寡核苷酸包括具有seq id no:139、147、221、273、321、333和361中的任一者的核苷酸序列的有义链，和具有seq id no:140、148、222、274、322、334和362中的任一者的核苷酸序列的反义链。
31、在某些其他实施方案中，所述rnai寡核苷酸的有义链和反义链分别选自：
32、(a)seq id no:139和140，
33、(b)seq id no:147和148，
34、(c)seq id no:221和222，
35、(d)seq id no:273和274，
36、(e)seq id no:321和322，
37、(f)seq id no:333和334，和
38、(g)seq id no:361和362。
39、在某些实施方案中，所述rnai寡核苷酸包括分别具有seq id no:147和333中的任一者的核苷酸序列的有义链，和具有seq id no:148和334中的任一者的核苷酸序列的反义链。
40、在某些实施方案中，所述rnai寡核苷酸包括分别具有seq id no:523、531、605、657、705、717和745中的任一者的核苷酸序列的有义链，和具有seq id no:524、532、606、658、706、718和746中的任一者的核苷酸序列的反义链。
41、在某些其他实施方案中，所述rnai寡核苷酸的有义链和反义链分别选自：
42、(a')seq id no:523和524，
43、(b')seq id no:531和532，
44、(c')seq id no:605和606，
45、(d')seq id no:657和658，
46、(e')seq id no:705和706，
47、(f')seq id no:717和718，和
48、(g')seq id no:745和746。
49、在某些实施方案中，所述rnai寡核苷酸包括分别具有seq id no:531和717中的任一者的核苷酸序列的有义链，和具有seq id no:532和718中的任一者的核苷酸序列的反义链。
50、还阐述了用于抑制或降低scap活性的rnai寡核苷酸，其包括有义链和反义链，其中所述有义链与所述反义链形成双链体区，其中所述有义链和所述反义链的所有核苷酸都包括碱基、糖和/或核苷酸间键联的修饰，其中所述反义链包括与seq id no:777至783中的一者的scapmrna靶序列互补的区，并且其中所述互补区的长度为至少约15个邻接核苷酸。
51、在其他方面，阐述了药物组合物，其包括本文的至少一种寡核苷酸或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、递送剂或赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包括额外治疗剂，例如降脂剂、抗糖尿病剂或抗肥胖剂。
52、在其他方面，阐述了用于降低细胞、细胞群体、组织、器官或个体中的scap活性的方法，所述方法至少包括用本文寡核苷酸或本文药物组合物施用/接触所述细胞、所述细胞群体、所述组织、所述器官或所述个体的步骤。在一些实施方案中，降低scap活性包括降低细胞、细胞群体、组织、器官或个体中的scapmrna的量或水平、scap蛋白的量或水平、scap活性或其组合。在一些实施方案中，细胞、细胞群体、组织、器官或个体患有与scap活性相关的疾病、病症或疾患。在某些实施方案中，与scap活性相关的疾病、病症或疾患为nafld、nash、血脂异常和/或ascvd。
53、在其他方面，阐述了用于治疗患有或疑似患有与scap活性相关的疾病、病症或疾患的个体的方法。所述方法至少包括向有需要的个体施用有效量的本文寡核苷酸或本文药物组合物的步骤。在一些实施方案中，所述与scap活性相关的疾病、病症或疾患为nafld、nash、血脂异常和/或ascvd。在一些实施方案中，所述寡核苷酸或药物组合物是经由皮下(sq)施用每天、每周、每月、每季度、每年施用，尤其每月或每季度施用。
54、在一些实施方案中，所述个体患有酒精性肝炎(ah)、酒精性肝病(ald)、胆管癌(cca)、硬化、肝纤维化、肝脏炎症、肝细胞癌(hcc)、肝脏脂肪变性、nafld、nash、原发性硬化性胆管炎(psc)、高胆固醇血症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、糖尿病和/或肥胖症和/或ascvd。
55、在上文任一实施方案中，所述方法可包括额外步骤，例如测量或获得基因型信息、scapmrna、scap蛋白水平、scap活性、个体体重和/或血糖和/或胆固醇和/或tg，并且然后将此类所获得的值与一个或多个基线值或先前所获得的值进行比较，以评估接触或施用的有效性。
56、在上文任一实施方案中，所述方法包括同时、分开或依序施用rnai寡核苷酸或药物组合物与第二组合物或第二治疗剂。在一些实施方案中，所述第二组合物或第二治疗剂为scap抗体或其片段、降脂剂、抗糖尿病剂或抗肥胖剂。在一些实施方案中，所述第二组合物或第二治疗剂是以与rnai寡核苷酸相同的频率施用(即每隔一天、每周两次或甚至每周一次)。在其他实施方案中，所述第二组合物或第二治疗剂是以与rnai寡核苷酸不同的频率施用。同样，在其他实施方案中，所述第二组合物或第二治疗剂是经由与rnai寡核苷酸相同的途径(例如sq)来施用。在其他实施方案中，所述第二组合物或第二治疗剂是经由与rnai寡核苷酸不同的途径来施用。
57、在其他方面，阐述了本文的rnai寡核苷酸的用途，其用于治疗与scap活性相关的疾病、病症或疾患，其任选地与第二组合物或第二治疗剂同时、分开或依序(即组合)施用。
58、在其他方面，阐述了本文的rnai寡核苷酸的用途，其用于制造用以治疗与scap活性相关的疾病、病症或疾患的药剂，其中所述药剂任选地还包括第二组合物或第二治疗剂。
59、在其他方面，阐述了药盒，其包括至少一种本文的寡核苷酸、任选的药学上可接受的载体和包装插页，所述包装插页具有关于向患有与scap活性相关的疾病、病症或疾患的个体施用所述药盒的说明书。
60、本文的寡核苷酸和组合物的优点在于，受抑制的scap活性对nafld、nash、血脂异常和/或ascvd的整个谱系产生有益作用。
1.一种用于调节固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性的rnai寡核苷酸，所述寡核苷酸包含有义链和反义链，其中所述有义链与所述反义链形成双链体区，其中所述反义链包含与seq id no:777至783中的任一者的scap mrna靶序列互补的区，并且其中所述互补区的长度为至少15个邻接核苷酸。
2.如权利要求1所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链的长度为15至50个核苷酸。
3.如权利要求1或2所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链的长度为18至36个核苷酸。
4.如权利要求1至3中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中所述反义链的长度为15至30个核苷酸。
5.如权利要求1至4中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中所述反义链的长度为22个核苷酸，并且其中所述反义链与所述有义链形成长度为至少19个核苷酸、任选地长度为至少20个核苷酸的双链体区。
6.如权利要求1至5中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中所述互补区的长度为至少19个邻接核苷酸、任选地长度为至少20个核苷酸。
7.如权利要求1至6中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链的3'端包含如s1-l-s2所示的茎-环，其中s1与s2互补，并且其中l在s1与s2之间形成长度为3至5个核苷酸的环。
8.一种用于调节固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性的rnai寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为15至50个核苷酸的有义链，和反义链，其中所述有义链与所述反义链形成双链体区，其中所述反义链包含与seq id no:777至783中的任一者的scapmrna靶序列互补的区，并且其中所述互补区的长度为至少15个邻接核苷酸。
9.一种用于调节固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性的rnai寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为15至50个核苷酸的有义链和长度为15至30个核苷酸的反义链，其中所述有义链与所述反义链形成双链体区，其中所述反义链包含与seq id no:777至783中的任一者的scapmrna靶序列互补的区，并且其中所述互补区的长度为至少15个邻接核苷酸。
10.一种用于调节固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性的rnai寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为15至50个核苷酸的有义链，和反义链，其中所述有义链与所述反义链形成双链体区，其中所述反义链包含与seq id no:777至783中的任一者的scapmrna靶序列互补的区，并且其中所述互补区的长度为19个邻接核苷酸，任选地长度为20个核苷酸。
11.一种用于调节固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性的rnai寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为18至36个核苷酸的有义链，和反义链，其中所述有义链与所述反义链形成双链体区，其中所述反义链包含与seq id no:777至783中的任一者的scapmrna靶序列互补的区，并且其中所述互补区的长度为19个邻接核苷酸，任选地长度为20个核苷酸。
12.一种用于调节固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性的rnai寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为18至36个核苷酸的有义链和长度为22个核苷酸的反义链，其中所述有义链与所述反义链形成双链体区，其中所述反义链包含与seq id no:777至783中的任一者的scapmrna靶序列互补的区，并且其中所述互补区的长度为19个邻接核苷酸，任选地长度为20个核苷酸。
13.一种用于调节固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性的rnai寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为18至36个核苷酸的有义链和长度为22个核苷酸的反义链，其中所述有义链与所述反义链形成双链体区，其中所述有义链的3'端包含如s1-l-s2所示的茎-环，其中s1与s2互补，其中l在s1与s2之间形成长度为3至5个核苷酸的环，其中所述反义链包含与seq id no:777至783中的任一者的scapmrna靶序列互补的区，并且其中所述互补区的长度为19个邻接核苷酸，任选地长度为20个核苷酸。
14.一种用于调节固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性的rnai寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为36个核苷酸的有义链和长度为22个核苷酸的反义链，其中所述有义链与所述反义链形成双链体区，其中所述有义链的3'端包含如s1-l-s2所示的茎-环，其中s1与s2互补，其中l在s1与s2之间形成长度为3至5个核苷酸的环，其中所述反义链包含与seq id no:777至783中的任一者的scapmrna靶序列互补的区，并且其中所述互补区的长度为19个邻接核苷酸，任选地长度为20个核苷酸。
15.一种用于调节固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性的rnai寡核苷酸，所述寡核苷酸包含长度为36个核苷酸的有义链和长度为22个核苷酸的反义链，其中所述有义链与所述反义链形成长度为至少19个核苷酸、任选地长度为20个核苷酸的双链体区，其中所述有义链的3'端包含如s1-l-s2所示的茎-环，其中s1与s2互补，其中l在s1与s2之间形成长度为3至5个核苷酸的环，其中所述反义链包含与seq id no:777至783中的任一者的scap mrna靶序列互补的区，并且其中所述互补区的长度为19个邻接核苷酸，任选地长度为20个核苷酸。
16.如权利要求7和13至15中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中l为三环或四环。
17.如权利要求16所述的rnai寡核苷酸，其中l为四环。
18.如权利要求17所述的rnai寡核苷酸，其中所述四环包含5'-gaaa-3'的序列。
19.如权利要求13至18中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中s1和s2的长度为1-10个核苷酸并且具有相同长度。
20.如权利要求19所述的rnai寡核苷酸，其中s1和s2的长度为1个核苷酸、2个核苷酸、3个核苷酸、4个核苷酸、5个核苷酸、6个核苷酸、7个核苷酸、8个核苷酸、9个核苷酸或10个核苷酸。
21.如权利要求20所述的rnai寡核苷酸，其中s1和s2的长度为6个核苷酸。
22.如权利要求13至21中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中所述茎-环包含序列5'-gcagccgaaaggcugc-3'(seq id no:784)。
23.如权利要求1至22中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中所述反义链包含长度为1个或多个核苷酸的3'悬端序列。
24.如权利要求23所述的rnai寡核苷酸，其中所述3'悬端序列的长度为2个核苷酸，并且任选地其中所述3'悬端序列为gg。
25.如前述权利要求中任一项所述的rnai寡核苷酸，所述rnai寡核苷酸包含至少1个经修饰的核苷酸。
26.如权利要求13至25中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的除所述茎-环的所述环中的核苷酸外的所有核苷酸都经修饰。
27.如权利要求25或26所述的rnai寡核苷酸，其中所述经修饰的核苷酸包含2'-修饰。
28.如权利要求27所述的rnai寡核苷酸，其中所述2'-修饰为选自由以下组成的组的修饰：2'-氨基乙基、2'-氟、2'-o-甲基、2'-o-甲氧基乙基和2'-脱氧-2'-氟-β-d-阿拉伯糖核酸。
29.如权利要求25至28中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中构成所述rnai寡核苷酸的所有核苷酸都经修饰，并且任选地其中所述修饰为选自由2'-氟和2'-o-甲基组成的组的2'-修饰。
30.如权利要求29所述的rnai寡核苷酸，其中位于所述有义链8位、9位、10位或11位的一个或多个核苷酸经2'-氟修饰。
31.如权利要求29或30所述的rnai寡核苷酸，其中位于所述反义链2位、3位、4位、5位、7位、10位或14位的一个或多个核苷酸经2'-氟修饰。
32.如权利要求29至31中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中位于所述有义链1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位、12位、13位、14位、15位、16位、17位、18位、19位、20位、21位、22位、23位、24位、25位、26位、27位、31位、32位、33位、34位、35位或36位的一个或多个核苷酸经2'-o-甲基修饰。
33.如权利要求29至32中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中位于所述反义链1位、6位、8位、9位、11位、12位、13位、15位、16位、17位、18位、19位、20位、21位或22位的一个或多个核苷酸经2'-o-甲基修饰。
34.如前述权利要求中任一项所述的rnai寡核苷酸，所述rnai寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷酸间键联。
35.如权利要求34所述的rnai寡核苷酸，其中所述至少一个经修饰的核苷酸间键联为硫代磷酸酯键联。
36.如权利要求35所述的rnai寡核苷酸，其中位于所述有义链1位与2位的核苷酸的核苷酸间键联经所述硫代磷酸酯键联修饰。
37.如权利要求35或36所述的rnai寡核苷酸，其中位于所述反义链1位与2位、2位与3位、3位与4位、20位与21位或21位与22位的一个或多个核苷酸的核苷酸间键联经所述硫代磷酸酯键联修饰。
38.如权利要求1至24中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中所述rnai寡核苷酸具有如图1中所示的修饰模式。
39.如前述权利要求中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中所述反义链的5'-核苷酸的糖的4'-碳包含磷酸酯类似物。
40.如权利要求39所述的rnai寡核苷酸，其中所述磷酸酯类似物为氧基甲基膦酸酯、乙烯基膦酸酯或丙二酰基膦酸酯，并且任选地其中所述磷酸酯类似物为包含5'-甲氧基膦酸酯-4'-氧基的4'-磷酸酯类似物。
41.如前述权利要求中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的至少一个核苷酸与一个或多个靶向配体缀合。
42.如权利要求41所述的rnai寡核苷酸，其中每个靶向配体包含碳水化合物、氨基糖、胆固醇、多肽或脂质。
43.如权利要求42所述的rnai寡核苷酸，其中每个靶向配体包含n-乙酰基半乳糖胺(galnac)部分。
44.如权利要求43所述的rnai寡核苷酸，其中所述galnac部分为单价galnac部分、二价galnac部分、三价galnac部分或四价galnac部分。
45.如权利要求16至40中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中所述茎-环的l中的至多4个核苷酸各自与单价galnac部分缀合。
46.如前述权利要求中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链包含seq id no:9至392的奇数中的任一者的核苷酸序列。
47.如前述权利要求中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中所述反义链包含seq id no:9至392的偶数中的任一者的核苷酸序列。
48.如前述权利要求中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链和所述反义链包含选自由以下组成的组的核苷酸序列：
49.如权利要求48所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链包含seq id no:139并且其中所述反义链包含seq id no:140。
50.如权利要求48所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链包含seq id no:147并且其中所述反义链包含seq id no:148。
51.如权利要求48所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链包含seq id no:221并且其中所述反义链包含seq id no:222。
52.如权利要求48所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链包含seq id no:273并且其中所述反义链包含seq id no:274。
53.如权利要求48所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链包含seq id no:321并且其中所述反义链包含seq id no:322。
54.如权利要求48所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链包含seq id no:333并且其中所述反义链包含seq id no:334。
55.如权利要求48所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链包含seq id no:361并且其中所述反义链包含seq id no:362。
56.如权利要求48所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链和所述反义链包含选自由以下组成的组的核苷酸序列：
57.如权利要求56所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链为seq id no:523并且所述反义链为seq id no:524。
58.如权利要求56所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链为seq id no:531并且所述反义链为seq id no:532。
59.如权利要求56所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链为seq id no:605并且所述反义链为seq id no:606。
60.如权利要求56所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链为seq id no:657并且所述反义链为seq id no:658。
61.如权利要求56所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链为seq id no:705并且所述反义链为seq id no:706。
62.如权利要求56所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链为seq id no:717并且所述反义链为seq id no:718。
63.如权利要求56所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链为seq id no:745并且所述反义链为seq id no:746。
64.一种用于调节固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性的rnai寡核苷酸，所述寡核苷酸包含有义链和反义链，其中所述有义链与所述反义链形成双链体区，其中构成所述有义链和所述反义链的所有核苷酸都经修饰，其中所述反义链包含与seq idno:777至783中的任一者的scapmrna靶序列互补的区，并且其中所述互补区的长度为至少15个邻接核苷酸。
65.一种用于调节固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性的rnai寡核苷酸，所述寡核苷酸包含有义链和反义链，其中所述有义链与所述反义链形成双链体区，其中构成所述有义链和所述反义链的所有核苷酸都经修饰，其中所述反义链的5'-核苷酸的糖的4'-碳包含磷酸酯类似物，其中所述反义链包含与seq id no:777至783中的任一者的scapmrna靶序列互补的区，并且其中所述互补区的长度为至少15个邻接核苷酸。
66.一种用于调节固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性的rnai寡核苷酸，所述寡核苷酸包含有义链和反义链，其中所述有义链与所述反义链形成双链体区，其中构成所述有义链和所述反义链的所有核苷酸都经修饰，其中所述反义链的5'-核苷酸的糖的4'-碳包含磷酸酯类似物，其中所述反义链包含与seq id no:777至783中的任一者的scapmrna靶序列互补的区，并且其中所述互补区的长度为至少19个邻接核苷酸。
67.一种用于调节固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性的rnai寡核苷酸，所述寡核苷酸包含有义链和反义链，其中所述有义链与所述反义链形成双链体区，其中构成所述有义链和所述反义链的所有核苷酸都经修饰，其中所述反义链和所述有义链包含1个或多个经2'-氟和2'-o-甲基修饰的核苷酸和至少一个硫代磷酸酯键联，其中所述反义链的5'-核苷酸的糖的4'-碳包含磷酸酯类似物，其中所述反义链包含与seq id no:777至783中的任一者的scap mrna靶序列互补的区，并且其中所述互补区的长度为至少15个邻接核苷酸。
68.如权利要求64至67中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链包含seq idno:139、147、221、273、321、333和361中的任一者；或其中所述有义链包含seq id no:523、531、605、657、705、717和745中的任一者。
69.如权利要求64至68中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中所述反义链包含seq idno:140、148、222、274、322、334和362中的任一者；或其中所述反义链包含seq id no:524、532、606、658、706、718和746中的任一者。
70.如权利要求64至67中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链和所述反义链选自由以下组成的组：
71.如权利要求70所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链包含seq id no:139并且所述反义链包含seq id no:140。
72.如权利要求70所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链包含seq id no:147并且所述反义链包含seq id no:148。
73.如权利要求70所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链包含seq id no:221并且所述反义链包含seq id no:222。
74.如权利要求70所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链包含seq id no:273并且所述反义链包含seq id no:274。
75.如权利要求70所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链包含seq id no:321并且所述反义链包含seq id no:322。
76.如权利要求70所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链包含seq id no:333并且所述反义链包含seq id no:334。
77.如权利要求70所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链包含seq id no:361并且所述反义链包含seq id no:362。
78.如权利要求71至77中任一项所述的rnai寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的至少一个核苷酸与一个或多个靶向配体缀合。
79.如权利要求78所述的rnai寡核苷酸，其中每个靶向配体为碳水化合物、氨基糖、胆固醇、多肽或脂质。
80.如权利要求79所述的rnai寡核苷酸，其中每个靶向配体包含n-乙酰基半乳糖胺(galnac)部分。
81.如权利要求80所述的rnai寡核苷酸，其中所述galnac部分为单价galnac部分、二价galnac部分、三价galnac部分或四价galnac部分。
82.如权利要求81所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链中的5'-gcagccgaaaggcugc-3'(seq id no:784)的序列形成茎-环结构，并且其中所述环中的5'-gaaa-3'序列中的aaa核苷酸各自与单价galnac部分缀合。
83.如权利要求70所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链为seq id no:523并且所述反义链为seq id no:524。
84.如权利要求70所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链为seq id no:531并且所述反义链为seq id no:532。
85.如权利要求70所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链为seq id no:605并且所述反义链为seq id no:606。
86.如权利要求70所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链为seq id no:657并且所述反义链为seq id no:658。
87.如权利要求70所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链为seq id no:705并且所述反义链为seq id no:706。
88.如权利要求70所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链为seq id no:717并且所述反义链为seq id no:718。
89.如权利要求70所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链为seq id no:745并且所述反义链为seq id no:746。
90.一种用于调节固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性的rnai寡核苷酸，所述寡核苷酸包含有义链和反义链，其中所述有义链与所述反义链形成双链体区，并且其中所述有义链和所述反义链由选自由以下组成的组的序列组成：
91.如权利要求90所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链中的5'-gcagccgaaaggcugc-3'(seq id no:784)的序列形成茎-环结构，并且其中所述环中的5'-gaaa-3'序列中的aaa核苷酸各自与单价galnac部分缀合。
92.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
93.一种向个体递送寡核苷酸的方法，所述方法包括以下步骤：
94.一种治疗患有与固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性相关的疾病、病症或疾患的个体的方法，所述方法包括以下步骤：
95.一种降低细胞、细胞群体或个体中的固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性的方法，所述方法包括以下步骤：
96.如权利要求95所述的方法，其中降低scap活性包括降低scap mrna的量或水平、scap蛋白的量或水平、scap活性或其组合。
97.如权利要求94或95所述的方法，其中所述个体患有与scap活性相关的疾病、病症或疾患。
98.如权利要求97所述的方法，其中所述与scap活性相关的疾病、病症或疾患为急性冠状动脉疾病(acd)、动脉粥样硬化性心血管疾病(ascvd)、酒精性肝炎(ah)、酒精性肝病(ald)、心脏代谢疾病、胆管癌(cca)、硬化、冠状动脉心脏病(chd)、糖尿病、肝纤维化、肝脏炎症、肝细胞癌(hcc)、高脂血症、高三酸甘油脂血症、高非hdl胆固醇、胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性、代谢综合征(mets)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肥胖症或原发性硬化性胆管炎(psc)。
99.如权利要求94至98中任一项所述的方法，其中所述rnai寡核苷酸或所述药物组合物是与第二组合物或治疗剂组合施用。
100.一种治疗患有与固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性相关的疾病、病症或疾患的个体的方法，所述方法包括以下步骤：
101.一种治疗患有与固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性相关的疾病、病症或疾患的个体的方法，所述方法包括以下步骤：
102.一种治疗患有与固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性相关的疾病、病症或疾患的个体的方法，所述方法包括以下步骤：
103.如权利要求102所述的方法，其中所述有义链为seq id no:523并且所述反义链为seq id no:524。
104.如权利要求102所述的方法，其中所述有义链为seq id no:531并且所述反义链为seq id no:532。
105.如权利要求102所述的方法，其中所述有义链为seq id no:605并且所述反义链为seq id no:606。
106.如权利要求102所述的方法，其中所述有义链为seq id no:657并且所述反义链为seq id no:658。
107.如权利要求102所述的方法，其中所述有义链为seq id no:705并且所述反义链为seq id no:706。
108.如权利要求105所述的方法，其中所述有义链为seq id no:717并且所述反义链为seq id no:718。
109.如权利要求75所述的方法，其中所述有义链为seq id no:745并且所述反义链为seq id no:746。
110.如权利要求100至109中任一项所述的方法，其中所述与scap活性相关的疾病、病症或疾患选自由以下组成的组：急性冠状动脉疾病(acd)、动脉粥样硬化性心血管疾病(ascvd)、酒精性肝炎(ah)、酒精性肝病(ald)、心脏代谢疾病、胆管癌(cca)、硬化、冠状动脉心脏病(chd)、糖尿病、肝纤维化、肝脏炎症、肝细胞癌(hcc)、高脂血症、高三酸甘油脂血症、高非hdl胆固醇、胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性、代谢综合征(mets)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肥胖症或原发性硬化性胆管炎(psc)。
111.一种权利要求1至91中任一项所述的rnai寡核苷酸或权利要求92所述的药物组合物的用途，其用于制造用以治疗与固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性相关的疾病、病症或疾患、任选地用以治疗以下疾病的药剂：急性冠状动脉疾病(acd)、动脉粥样硬化性心血管疾病(ascvd)、酒精性肝炎(ah)、酒精性肝病(ald)、心脏代谢疾病、胆管癌(cca)、硬化、冠状动脉心脏病(chd)、糖尿病、肝纤维化、肝脏炎症、肝细胞癌(hcc)、高脂血症、高三酸甘油脂血症、高非hdl胆固醇、胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性、代谢综合征(mets)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肥胖症或原发性硬化性胆管炎(psc)。
112.如权利要求1至91中任一项所述的rnai寡核苷酸或如权利要求92所述的药物组合物，其用于或适用于治疗与固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性相关的疾病、病症或疾患，任选地用于治疗急性冠状动脉疾病(acd)、动脉粥样硬化性心血管疾病(ascvd)、酒精性肝炎(ah)、酒精性肝病(ald)、心脏代谢疾病、胆管癌(cca)、硬化、冠状动脉心脏病(chd)、糖尿病、肝纤维化、肝脏炎症、肝细胞癌(hcc)、高脂血症、高三酸甘油脂血症、高非hdl胆固醇、胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性、代谢综合征(mets)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肥胖症或原发性硬化性胆管炎(psc)。
113.一种药盒，所述药盒包含权利要求1至91中任一项所述的rnai寡核苷酸、任选的药学上可接受的载体和包装插页，所述包装插页包含关于向患有与固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性相关的疾病、病症或疾患的个体进行施用的说明书。
114.如权利要求111所述的用途、如权利要求112所述使用或适于使用的rnai寡核苷酸或药物组合物或如权利要求113所述的药盒，其中所述与固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性相关的疾病、病症或疾患为急性冠状动脉疾病(acd)、动脉粥样硬化性心血管疾病(ascvd)、酒精性肝炎(ah)、酒精性肝病(ald)、心脏代谢疾病、胆管癌(cca)、硬化、冠状动脉心脏病(chd)、糖尿病、肝纤维化、肝脏炎症、肝细胞癌(hcc)、高脂血症、高三酸甘油脂血症、高非hdl胆固醇、胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性、代谢综合征(mets)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肥胖症或原发性硬化性胆管炎(psc)。
115.一种用于调节固醇调控元件结合蛋白(srebp)裂解活化蛋白(scap)活性的rnai寡核苷酸，所述寡核苷酸具有任选地经修饰的有义链和反义链，其中所述有义链与所述反义链形成双链体区，其中所述有义链和所述反义链为选自由以下组成的组的一对：
116.如权利要求115所述的rnai寡核苷酸，其中所述有义链和所述反义链任选地经修饰，并且为选自由以下组成的组的一对：
