通常，本发明涉及用氧化磷酸化(oxphos)抑制剂治疗有需要的受试者的癌症的方法。本发明还涉及用氧化磷酸化抑制剂治疗有需要的受试者的难治性癌症或复发性癌症。
背景技术：
1、癌症，即一组因有害、异常、不受控制和不希望的细胞生长而引起的疾病，发生在多种组织和器官中，包括乳房、肺、膀胱、结肠、直肠、子宫、睾丸、肾脏、血液、淋巴系统、肝脏、胆道、皮肤、胰腺、前列腺、甲状腺、脑和胃。全球每年大约有10,000,000人死于癌症。目前用于治疗癌症的疗法可能无法治疗复发性癌症。因此，持续需要用于治疗癌症的改进疗法。
技术实现思路
1、本发明提供了通过施用氧化磷酸化(oxphos)抑制剂治疗癌症的方法，其中所述癌症是难治性的或复发性的。本发明还提供了使用下式1的化合物或其药学上可接受的盐治疗癌症的方法
2、
3、在一个方面，本发明的特征在于一种治疗受试者的癌症的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用氧化磷酸化(oxphos)抑制剂，并且其中所述癌症对于一线治疗是难治性的或是复发性的。
4、在一个实施方案中，所述一线治疗是所述癌症的护理标准。在其他实施方案中，所述癌症是癌、肉瘤、白血病或淋巴瘤。在另一个实施方案中，所述癌症是实体瘤。在另外的实施方案中，所述癌症是转移癌。
5、在一些实施方案中，所述白血病是急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、髓系白血病或慢性髓系白血病。在一些实施方案中，所述淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在其他实施方案中，所述癌症是乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、子宫癌、阴道癌或外阴癌、睾丸癌、肾癌、肝癌、胆道癌(bileduct cancer)、胆管癌(cholangiocarcinoma)、胆囊癌、黑色素瘤、胰腺癌、胰腺导管腺癌、braf突变型转移性黑色素瘤、前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、脑癌、胶质母细胞瘤、肝癌、结直肠癌、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤、妇科癌症、头颈部癌症、间皮瘤、骨髓瘤、食道癌或胃癌。
6、在特定实施方案中，所述oxphos抑制剂是式1的化合物或其药学上可接受的盐。
7、在一些实施方案中，将所述式1的化合物配制为片剂或胶囊。在其他实施方案中，将所述片剂或胶囊配制用于延迟释放。在另外的实施方案中，所述片剂或胶囊包含肠溶包衣。在一些实施方案中，将所述式1的化合物以每天约100mg、200mg、400mg、800mg或1200mg的剂量施用。在特定实施方案中，将所述式1的化合物以每天约800mg的剂量施用。
8、在其他实施方案中，将所述oxphos抑制剂与第二治疗性化合物组合施用。
9、在另一个方面，本发明的特征在于一种治疗胰腺导管腺癌(pdac)的方法，其中所述方法包括以治疗有效剂量向有需要的受试者施用药物组合物，并且其中所述组合物包含式1的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
10、在一个实施方案中，将所述式1的化合物与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)组合施用。
11、在另外的方面，本发明的特征在于一种治疗braf突变型黑色素瘤的方法，其中所述方法包括以治疗有效剂量向有需要的受试者施用药物组合物，并且其中所述组合物包含式1的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
12、在一些实施方案中，将所述式1的化合物与恩考芬尼(encorafenib)和比美替尼组合施用。在其他实施方案中，所述braf突变型黑色素瘤是转移性的。在一些实施方案中，转移是转移至中枢神经系统。在特定实施方案中，转移是转移至脑。在该方面的另一个实施方案中，所述方法包括使用放射和/或施用替莫唑胺。
13、在另一个方面，本发明的特征在于一种治疗去势抵抗性前列腺癌(crpc)的方法，其中所述方法包括以治疗有效剂量向有需要的受试者施用药物组合物，并且其中所述组合物包含式1的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
14、在一些实施方案中，所述受试者对至少一种免疫疗法线没有反应。在其他实施方案中，将所述式1的化合物与检查点抑制剂组合施用。在特定实施方案中，所述检查点抑制剂是pd-1抑制剂。
15、在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐是选自以下的酸的盐：甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、异丁酸、三氟乙酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、琥珀酸单酰胺、谷氨酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、水杨酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、二氯乙酸、氨基氧基乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸和硼酸。
16、在特定实施方案中，所述药学上可接受的盐是乙酸盐。
17、在一些实施方案中，所述受试者是人。
18、定义
19、在本技术中，除非从上下文中另外清楚可见，否则(i)术语“一个/一种(a)”可以理解为“至少一个/一种(one)”；(ii)术语“包含”和“包括”可以理解为涵盖逐项列出的组分或步骤，无论是单独呈现还是与一个或多个另外的组分或步骤一起呈现；和(iii)术语“大约”可以理解为允许如本领域普通技术人员所知晓的标准差；以及(iv)在提供范围的地方，包含端点。
20、如本文所用，术语“约”表示在术语“约”之后的值的±10％范围内的值。本文对“约”某个值或参数的提及包括(并且描述)针对该值或参数本身的变化。例如，涉及“约x”的描述包括“x”的描述。
21、如本文所用，术语“施用”是指向受试者或系统施用组合物(例如，包括oxphos抑制剂的化合物或制剂)。可以通过任何适当的途径向动物受试者(例如，向人)施用。例如，在一些实施方案中，施用可以是支气管(包括通过支气管滴注)、经颊、肠内、真皮间、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、心室内、粘膜、鼻、口、直肠、皮下、舌下、局部、气管(包括通过气管内滴注)、透皮、阴道和玻璃体。
22、化合物(例如，oxphos抑制剂)的“有效量”可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及化合物引起所希望的反应的能力的因素而变化。治疗有效量涵盖其中治疗有益效果超过化合物的任何毒性或有害作用的量。有效量还涵盖足以赋予益处(例如，临床益处)的量。
23、如本文所用，术语“受试者”或“参与者”或“患者”是指可以被施用根据本发明的化合物或组合物例如以用于实验、诊断、预防和/或治疗目的的任何生物体。典型的受试者包括任何动物(例如，哺乳动物，如狗、小鼠、大鼠、兔、猪、非人灵长类动物和人)。受试者可能寻求或需要治疗、要求治疗、正在接受治疗、未来将要接受治疗，或者是由受过训练的职业人员针对特定疾病或病症进行护理的人或动物。
24、如本文所用，术语“治疗(treat、treated或treating)”意指治疗性治疗和预防性(prophylactic)或预防性(preventative)措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不希望的生理病症、障碍或疾病，或获得有益或期望的临床结果。有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解；病症、障碍或疾病的程度的减轻；病症、障碍或疾病的稳定(即，不恶化)状态；病症、障碍或疾病进展的发作延迟或减缓；可检测或不可检测的病症、障碍或疾病状态的改善或缓解(无论是部分的还是全部的)；至少一个可测量的物理参数的改善，所述物理参数不一定是受试者可辨别的；或病症、障碍或疾病的增强或改善。治疗包括引起临床上显著的反应而没有过量水平的副作用。治疗还包括与如果不接受治疗的预期存活时间相比延长存活时间。
25、如本文所用，术语“检查点抑制剂”意指蛋白质的抑制剂，所述蛋白质的抑制剂决定免疫细胞是否靶向细胞以进行破坏，即检查点蛋白。癌细胞在其表面上表达与t细胞上的检查点蛋白结合的蛋白质。癌细胞表面上的配体与免疫细胞上的检查点抑制剂之间的结合导致免疫细胞无法破坏癌细胞。检查点抑制剂阻断癌细胞表面上的配体与检查点抑制剂之间的相互作用，并且允许免疫细胞破坏携带配体的癌细胞。
26、如本文所用，术语“pd-1抑制剂”意指程序性死亡蛋白配体1(pd1)的抑制剂，其是在t细胞和b细胞表面上表达的检查点抑制剂。示例性和非限制性pd-1抑制剂包括派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗和多塔利单抗。
27、如本文所用，术语“复发性癌症”意指在受试者接受癌症治疗之后受试者体内发生的癌细胞的生长。如果癌症在最初发现的相同位置再次发生，则癌症复发可能是局部复发，如果癌症在最初发现癌症的地方附近的淋巴结中再次发生，则癌症复发可能是区域复发，或者如果癌症在最初发现癌症的身体的不同部位再次发生，则癌症复发可能是远处复发。
28、如本文所用，术语“难治性癌症”是对一线治疗(如护理标准)无反应或在初始反应之后复发的癌症。
29、如本文所用，术语“护理标准”是指合理谨慎的医师将向患有疾病或障碍的受试者施用的治疗。
30、如本文所用，术语“癌”是指起源于皮肤或在内部器官内衬或覆盖内部器官的组织的癌症。
31、如本文所用，术语“淋巴瘤”是指起源于免疫系统的细胞的癌症。
32、如本文所用，术语“白血病”是指起源于血细胞或血液形成组织的癌症。
33、如本文所用，术语“肉瘤”是指起源于骨骼或身体软组织(包括软骨、脂肪、肌肉、血管、纤维组织、结缔组织或支持组织)的癌症。
34、如本文所用，“肠溶包衣”是一种或多种聚合物材料，其在通过胃时包住药物核心(例如，含有n1-吡咯烷-n5-(3-三氟甲氧基)苯基双胍(式1的化合物)或其药学上可接受的盐的药物核心)。合适的ph敏感性聚合物是在较高ph水平(ph大于4.5)下在肠液中如在小肠内溶出的聚合物，并且因此允许药理活性物质在小肠区域中而不是在胃肠道的上部(如胃)释放。肠溶包衣还保护胃免于刺激性药物成分。肠溶包衣可以应用于多种配制品，包括片剂、胶囊和微粒。肠溶包衣可以直接应用于药物核心，并且可以是片剂、胶囊或微粒的组成部分。可替代地，肠溶包衣可以与药物核心分开，其中包衣在包封药物核心时不附着于药物核心。
35、如本文所用，“延迟释放”意指药物制剂，例如，口服施用的配制品，其基本上完整地通过胃的酸性环境并且在小肠的更碱性的环境中溶出。在一些实施方案中，活性剂(例如，n1-吡咯烷-n5-(3-三氟甲氧基)苯基双胍(式1的化合物)或其药学上可接受的盐)的延迟释放由口服剂型的ph敏感性肠溶包衣的使用引起。肠溶包衣可以与例如延迟释放配制品组合，以便延长药物释放的时间段。
36、如本文所用，“有效量”意指足以在患者中实现有益或期望结果(如疾病缓解)的药剂的量，并且因此，“有效量”取决于其应用的背景，包括患者的年龄和体重、疾病的性质(包括受疾病影响的一个或多个器官)、疾病状态或活动水平和其他因素。
37、如本文所用，“药学上可接受的盐”表示在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，药学上可接受的盐描述于：berge等人,j.pharmaceutical sciences 66:1-19,1977以及pharm aceutical salts:properties,selection,and use,(p.h.stahl和c.g.wermuth编辑),wiley-vch,2008。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使游离碱基团与合适的有机或无机酸反应而单独制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚糖酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、十二烷酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒性的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。在一个实施方案中，药学上可接受的盐是乙酸盐。
38、除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文描述了用于本公开文本的方法和材料；也可以使用本领域已知的其他合适的方法和材料。这些材料、方法和例子仅是说明性的而非旨在是限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据条目和其他参考文献都通过引用以其整体并入。在发生冲突的情况下，将以包括定义在内的本说明书为准。
39、本发明的一个或多个实施方案的详情在下文的附图和描述中进行阐述。本发明的其他特征、目标和优点将根据所述描述以及根据权利要求而变得清楚。
1.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用氧化磷酸化(oxphos)抑制剂，其中所述癌症对于一线治疗是难治性的或是复发性的。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述一线治疗是所述癌症的护理标准。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症是癌、肉瘤、白血病或淋巴瘤。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移癌。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述白血病是急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、髓系白血病或慢性髓系白血病。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。
8.根据权利要求3所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、子宫癌、阴道癌或外阴癌、睾丸癌、肾癌、肝癌、胆道癌、胆管癌、胆囊癌、黑色素瘤、胰腺癌、胰腺导管腺癌、braf突变型转移性黑色素瘤、前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、脑癌、胶质母细胞瘤、肝癌、结直肠癌、皮肤癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤、妇科癌症、头颈部癌症、间皮瘤、骨髓瘤、食道癌或胃癌。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述oxphos抑制剂是下式1的化合物或其药学上可接受的盐
10.根据权利要求9所述的方法，其中将所述式1的化合物配制为片剂或胶囊。
11.根据权利要求9所述的方法，其中将所述片剂或胶囊配制用于延迟释放。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述片剂或胶囊包含肠溶包衣。
13.如权利要求9-12中任一项所述的方法，其中将所述式1的化合物以每天约100mg、200mg、400mg、800mg或1200mg的剂量施用。
14.根据权利要求13所述的方法，其中将所述式1的化合物以每天约800mg的剂量施用。
15.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中将所述oxphos抑制剂与第二治疗性化合物组合施用。
16.一种治疗胰腺导管腺癌(pdac)的方法，所述方法包括以治疗有效剂量向有需要的受试者施用药物组合物，其中所述组合物包含下式1的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分
17.根据权利要求16所述的方法，其中将所述式1的化合物与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇组合施用。
18.一种治疗braf突变型黑色素瘤的方法，所述方法包括以治疗有效剂量向有需要的受试者施用药物组合物，其中所述组合物包含下式1的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分
19.根据权利要求18所述的方法，其中将所述式1的化合物与恩考芬尼和比美替尼组合施用。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述braf突变型黑色素瘤是转移性的。
21.根据权利要求20所述的方法，其中转移是转移至中枢神经系统。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中转移是转移至脑。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述方法包括使用放射和/或施用替莫唑胺。
24.一种治疗去势抵抗性前列腺癌(crpc)的方法，所述方法包括以治疗有效剂量向有需要的受试者施用药物组合物，其中所述组合物包含下式1的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述受试者对至少一种免疫疗法线没有反应。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中将所述式1的化合物与检查点抑制剂组合施用。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述检查点抑制剂是pd-1抑制剂。
28.如权利要求16-27中任一项所述的方法，其中将所述式1的化合物配制为片剂或胶囊。
29.根据权利要求28所述的方法，其中将所述片剂或胶囊配制用于延迟释放。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述片剂或胶囊包含肠溶包衣。
31.如权利要求16-30中任一项所述的方法，其中将所述式1的化合物以每天约100mg、200mg、400mg、800mg或1200mg的剂量施用。
32.根据权利要求31所述的方法，其中将所述式1的化合物以每天约800mg的剂量施用。
33.根据权利要求9-32中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是选自以下的酸的盐：甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、异丁酸、三氟乙酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、琥珀酸单酰胺、谷氨酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、水杨酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、二氯乙酸、氨基氧基乙酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸和硼酸。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是乙酸盐。
35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
