发明领域本发明涉及用于治疗患者的肝脏病症的方法和组合物。
背景技术：
1、脂肪肝病(fld)包括一系列疾病状态，其特征为肝脏中的脂肪过度积累，通常伴有炎症。fld可导致非酒精性脂肪性肝病(nafld)，其特征可为胰岛素抵抗。如果不治疗，则nafld可进展为持续性炎症反应或非酒精性脂肪性肝炎(nash)、进行性肝纤维化，并最终进展为肝硬化。在欧洲和美国，nafld是肝移植的第二大常见原因。因此，迫切需要治疗，但由于患者没有明显的症状，患者可能缺乏维持治疗方案的动力，特别是繁重的治疗方案，例如注射药物、每天多次施用的药物或任何产生危险或刺激性副作用的药物。目前没有批准的nash治疗方法。
2、发明概述
3、本文提供了用于治疗有需要的患者的nash等肝脏病症的方法和组合物。所述方法包括向患者施用氨基脲敏感性胺氧化酶(ssao)/血管粘附蛋白-1(vap-1)抑制剂和甲状腺激素受体β(thr-β)激动剂，如本文所描述。在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用氨基脲敏感性胺氧化酶(ssao)/血管粘附蛋白-1(vap-1)抑制剂、甲状腺激素受体β(thr-β)激动剂以及法尼醇x受体(fxr)激动剂，如本文所描述。
4、在一方面，本公开提供了减轻有需要的患者的肝脏炎症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的ssao抑制剂和治疗有效量的thr-β激动剂。在一些实施方案中，本公开提供了减轻有需要的患者的肝脏炎症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的ssao抑制剂、治疗有效量的thr-β激动剂，以及fxr激动剂，如本文所描述。
5、在另一方面，本公开提供了治疗以肝纤维化为特征的疾病或疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ssao抑制剂和治疗有效量的thr-β激动剂。在一些实施方案中，本公开提供了治疗以肝纤维化为特征的疾病或疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ssao抑制剂、治疗有效量的thr-β激动剂，以及fxr激动剂，如本文所描述。
6、在另一方面，本公开提供了治疗以肝脂肪变性为特征的疾病或疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ssao抑制剂和治疗有效量的thr-β激动剂。在一些实施方案中，本公开提供了治疗以肝脂肪变性为特征的疾病或疾患的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ssao抑制剂、治疗有效量的thr-β激动剂，以及fxr激动剂，如本文所描述。
7、在另一方面，本公开提供了治疗或预防有需要的患者的nash的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ssao抑制剂和治疗有效量的thr-β激动剂。在一些实施方案中，本公开提供了治疗或预防有需要的患者的nash的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的ssao抑制剂、治疗有效量的thr-β激动剂，以及fxr激动剂，如本文所描述。在一个实施方案中，有需要的患者是罹患如nafld等脂肪肝病的患者。在另一实施方案中，有需要的患者是罹患代谢综合征的患者。
8、在一些实施方案中，ssao抑制剂和thr-β激动剂以及任选地fxr激动剂是同时施用的。在一些此类实施方案中，ssao抑制剂和thr-β激动剂以及任选地fxr激动剂是以固定剂量组合物形式提供于本文所阐述的单一药物组合物中。在其它实施方案中，ssao抑制剂和thr-β激动剂以及任选地fxr激动剂是依序施用的。在一些实施方案中，ssao抑制剂和thr-β激动剂中的一者或两者是口服施用的。在一些实施方案中，ssao抑制剂和thr-β激动剂以及fxr激动剂中的至少一者是口服施用的。
9、在一些实施方案中，患者患有肝脏病症和糖尿病。在一些实施方案中，患者患有肝脏病症和心血管病症。在一些实施方案中，治疗期是患者的余生。在一些实施方案中，所述方法不包括施用抗组胺剂、免疫抑制剂、类固醇、利福平(rifampicin)、阿片类拮抗剂或选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)。
10、在一些实施方案中，ssao抑制剂是每天施用一次。在一些实施方案中，ssao抑制剂是每天施用两次。在一些实施方案中，thr-β激动剂是每天施用一次。在一些实施方案中，thr-β激动剂是每天施用两次。在一些实施方案中，fxr激动剂是每天施用一次。在一些实施方案中，fxr激动剂是每天施用两次。在一些实施方案中，施用包括在为期一周或多周的治疗期中每天施用ssao抑制剂。在一些实施方案中，施用包括在为期一周或多周的治疗期中每天施用thr-β激动剂。在一些实施方案中，施用包括在为期一周或多周的治疗期中每天施用fxr激动剂。在一些实施方案中，施用包括在为期一周或多周的治疗期中，每天施用ssao抑制剂且每天施用thr-β激动剂。在一些实施方案中，施用包括在为期一周或多周的治疗期中，每天施用ssao抑制剂，每天施用thr-β激动剂以及每天施用fxr激动剂。
11、多种不同的ssao抑制剂和thr-β激动剂，以及任选地fxr激动剂都可用于实现本文所论述的针对肝脏疾病所观察到的有益效果。例如，在一些实施方案中，向有需要的患者施用的ssao抑制剂是式(i)化合物
12、
13、其中：
14、n是1或2；并且
15、r1是h或-ch3；
16、或其药学上可接受的盐。
17、在一些实施方案中，向有需要的患者施用的ssao抑制剂是n为1的式(i)化合物，或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，ssao抑制剂是n为2的式(i)化合物，或其药学上可接受的盐。
18、在一些实施方案中，向有需要的患者施用的ssao抑制剂是r1为h的式(i)化合物，或其药学上可接受的盐。在又一实施方案中，本发明提供一种r1为-ch3的式(ii)化合物或其药学上可接受的盐。
19、在一些实施方案中，向有需要的患者施用的ssao抑制剂是即，(e)-3-氟-2-(((2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)丙-2-烯-1-胺，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向有需要的患者施用的ssao抑制剂是(e)-3-氟-2-(((2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)丙-2-烯-1-胺二盐酸盐。在一些实施方案中，向有需要的患者施用的ssao抑制剂是(e)-3-氟-2-(((2-(4-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)甲基)丙-2-烯-1-胺4-甲基苯磺酸盐。
20、在一些实施方案中，向有需要的患者施用的thr-β激动剂是瑞色替罗(resmetirom)(mgl-3196)。在一些实施方案中，向有需要的患者施用的thr-β激动剂是vk2809(viking therapeutics)。在一些实施方案中，向有需要的患者施用的thr-β激动剂是索贝替罗(sobetirome)。在一些实施方案中，向有需要的患者施用的thr-β激动剂是伊罗替罗(eprotirome)。在一些实施方案中，向有需要的患者施用的thr-β激动剂是alg-055009(aligo)。在一些实施方案中，向有需要的患者施用的thr-β激动剂是cnpt-101101。在一些实施方案中，向有需要的患者施用的thr-β激动剂是cnpt-101207。在一些实施方案中，向有需要的患者施用的thr-β激动剂是asc41(ascletis)。
21、在一些实施方案中，thr-β激动剂是式(ii)化合物
22、
23、其中：
24、r1选自由氢、氰基、被取代或未被取代的c1-6烷基和被取代或未被取代的c3-6环烷基组成的组，所述取代基选自由卤素原子、羟基和c1-6烷氧基组成的组；
25、r2和r3各自独立地选自由卤素原子和被取代或未被取代的c1-6烷基组成的组，所述取代基选自由卤素原子、羟基和c1-6烷氧基组成的组；
26、环a是被取代或未被取代的饱和或不饱和c5-10脂族环，或被取代或未被取代的c5-10芳族环，所述取代基是选自由以下组成的组的一种或多种物质：氢、卤素原子、羟基、-ocf3、-nh2、-nhc1-4烷基、-n(c1-4烷基)2、-conh2、-conhc1-4烷基、-con(c1-4烷基)2、-nhcoc1-4烷基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或c3-6环烷基，并且当含有两个取代基时，所述两个取代基可与其所连接的碳一起形成环结构；并且
27、所述卤素原子选自由f、cl和br组成的组，
28、或其药学上可接受的盐。
29、在一些实施方案中，向有需要的患者施用的thr-β激动剂是式(iia)化合物
30、
31、其中：
32、r1至r3如本文针对式(ii)所详述地定义；
33、r4选自由以下组成的组：氢、卤素原子、羟基、-ocf3、-nh2、-nhc1-4烷基、-n(c1-4烷基)2、-conh2、-conhc1-4烷基、-con(c1-4烷基)2、-nhcoc1-4烷基、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基；
34、m为1至4范围内的整数；且
35、所述卤素原子选自由f、cl和br组成的组。
36、或其药学上可接受的盐。
37、在一些实施方案中，其中r4选自由氢、卤素原子、羟基、-ocf3、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基组成的组；且m为1至3范围内的整数。
38、在一些实施方案中，其中r1选自由氢、氰基和被取代或未被取代的c1-6烷基组成的组，所述取代基选自由卤素原子、羟基和c1-6烷氧基组成的组；并且卤素原子选自由f、cl和br组成的组。
39、在一些实施方案中，thr-β激动剂是即，2-(3,5-二氯-4-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，thr-β激动剂是2-(3,5-二氯-4-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈钾盐。在一些实施方案中，thr-β激动剂是2-(3,5-二氯-4-((4-氧代基-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲腈钠盐。
40、在一些实施方案中，fxr激动剂是奥贝胆酸(obeticholic acid)。在一些实施方案中，fxr激动剂是西洛非索(cilofexor)。在一些实施方案中，fxr激动剂是替匹福索(tropifexor)。在一些实施方案中，fxr激动剂是eyp001(申请的inn是沃纳非索(vonafexor))。在一些实施方案中，fxr激动剂是met409(metacrine)。在一些实施方案中，fxr激动剂是edp-305(enanta)。
41、在一些实施方案中，fxr激动剂是式(iii)化合物：
42、
43、其中：
44、q是1或2；
45、r1是氯、氟或三氟甲氧基；
46、r2是氢、氯、氟或三氟甲氧基；
47、r3a是三氟甲基、环丙基或异丙基；
48、x是ch或n，
49、条件是当x是ch时，q是1；并且
50、ar1是吲哚基、苯并噻吩基、萘基、苯基、苯并异噻唑基、吲唑基或吡啶基，它们各自任选地被甲基或苯基取代，
51、或其药学上可接受的盐。
52、在一些实施方案中，fxr激动剂是或其药学上可接受的盐。
53、在一些实施方案中，提供了用氨基脲敏感性胺氧化酶(ssao)抑制剂和甲状腺激素受体β(thr-β)激动剂以及任选地fxr激动剂治疗有需要的患者的肝脏病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的ssao抑制剂，其中所述ssao抑制剂是或其药学上可接受的盐，并施用治疗有效量的thr-β激动剂，其中所述thr-β激动剂是或其药学上可接受的盐，以及任选地施用治疗有效量的fxr激动剂，其中所述肝脏病症选自肝脏炎症、肝纤维化、酒精诱发的纤维化、脂肪变性、酒精性脂肪变性、原发性硬化性胆管炎(psc)、原发性胆汁性肝硬化(pbc)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)。在一些实施方案中，肝脏病症是nash。
54、在一些实施方案中，提供了用氨基脲敏感性胺氧化酶(ssao)抑制剂和甲状腺激素受体β(thr-β)激动剂治疗有需要的患者的肝脏病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的ssao抑制剂，其中所述ssao抑制剂是或其药学上可接受的盐，并施用治疗有效量的thr-β激动剂，其中所述thr-β激动剂是或其药学上可接受的盐，以及任选地施用治疗有效量的fxr激动剂，其中所述fxr激动剂是或其药学上可接受的盐，其中所述肝脏病症选自肝脏炎症、肝纤维化、酒精诱发的纤维化、脂肪变性、酒精性脂肪变性、原发性硬化性胆管炎(psc)、原发性胆汁性肝硬化(pbc)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)。在一些实施方案中，肝脏病症是nash。
55、在一些实施方案中，提供了用氨基脲敏感性胺氧化酶(ssao)抑制剂和甲状腺激素受体β(thr-β)激动剂治疗有需要的患者的肝脏病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的ssao抑制剂，其中所述ssao抑制剂是4-甲基苯磺酸盐，并施用治疗有效量的thr-β激动剂，其中所述thr-β激动剂是钾盐，以及任选地施用治疗有效量的fxr激动剂，其中所述fxr激动剂是其中所述肝脏病症选自肝脏炎症、肝纤维化、酒精诱发的纤维化、脂肪变性、酒精性脂肪变性、原发性硬化性胆管炎(psc)、原发性胆汁性肝硬化(pbc)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)。在一些实施方案中，肝脏病症是nash。
技术实现思路
0、概述
1、使用小鼠饮食诱发肥胖gubra-amylin nash(dio-gan)模型来评估化合物3和化合物2作为单药使用和组合使用对nash和纤维化的代谢和组织病理学参数的功效。这一模型已得到充分表征并重现了人nash的许多方面(hansen 2020)，无需使用肝毒性药物来诱发疾病。在这一模型中，小鼠维持高脂肪、高胆固醇和高果糖饮食(gan饮食)，持续超过35周。在治疗干预之前，对小鼠进行活检，通过组织学评估nafld活动度评分(nas)和纤维化严重程度；研究中仅使用基线脂肪变性评分>2且纤维化阶段>1的小鼠。重要的是，这个预选步骤确保只有具有明显nafld活动的小鼠才被用于研究。此外，了解基线nas不仅能够评估相对于dio-gan媒剂对照的治疗反应，还可以评估相对于个别基线值的治疗反应。将dio-gan小鼠用化合物3和化合物2单独治疗和组合治疗，持续12周，并且在整个研究过程中维持gan饮食。将小鼠单独使用单剂量水平的化合物3进行治疗，或将其与3个剂量水平(低剂量[0.3mg/kg]、中等剂量[2mg/kg]和高剂量[10mg/kg])的化合物2组合进行治疗，以最大程度地提高辨别潜在加性治疗效果的能力。
2、就显示nas减少的小鼠的百分比和nas改善的量值而言，相对于单药物治疗，化合物3和化合物2的组合显示出更大的nas减少。nas的改善主要是由脂肪变性的大幅减少驱动，这与血浆和肝脏总胆固醇和甘油三酯大幅减少有关。利用组合治疗所见的更佳整体效果看来并非由组合治疗组中各个药物的更高暴露量所致(表32)。此外，虽然体重变化可能有助于nas改善，但化合物3治疗组与组合治疗组(组合-低剂量和组合-中等剂量)的体重减轻情况相似，这表明单靠体重减轻并不能完全解释组合治疗的强大抗脂肪变性活性。相反，组合治疗对与能量和脂质代谢相关的基因的表达有较大的影响。这些结果表明，化合物3和化合物2的组合看来对这些途径至少具有加性效应，并且可能是观察到较强抗脂肪变性活性的原因。
3、治疗并没有显著改善炎症和纤维化的组织学改善。然而，我们注意到纤维化改善的证据，包括大量小鼠在组合治疗后表现出纤维化改善。此外，转录组学分析鉴定出因组合治疗而减少的纤维化和炎症的关键标志物。这些基因的表达也因化合物3治疗而减少，表明fxr激动作用可能是在基因表达水平上影响纤维化和炎症的主要驱动因素。在这种情况下，fxr激动作用可被认为是对thr-β激动作用偏向抗脂肪变性的机制的补充。结合通过组合化合物3和化合物2观察到的更强大的抗脂肪变性作用，这些结果表明这种组合可以解决nash疾病的多个方面。
4、参考文献
5、kleiner de,brunt em，van natta m，behling c，contos mj，cummings ow,ferrell ld，liu yc，torbenson ms，unalp-arida a，yeh m，mccullough aj，sanyal aj；nonalcoholic steatohepatitis clinical research network.design and validationof a histological scoring system for nonalcoholic fatty liverdisease.hepatology.2005jun，41(6)：1313-21.
6、hansen,h.h.，aegidius,h.m.，oró,d.et al.human translatability ofthe gandiet-induced obese mouse model of non-alcoholic steatohepatitis.bmcgastroenterol 20.210(2020).
7、补充
8、表32：lc-ms/ms确定的谷值血浆药物浓度
9、平均谷值分析物浓度(sd)，ng/ml
10、
11、通过lc-ms/ms分析在施用最后一次治疗剂量(即，谷值)后21-24小时通过心脏穿刺收集的终末血浆样本。化合物3的葡萄糖苷酸代谢物。值表示平均值和标准差(sd)。nd，未测定。
12、实施例20：
13、进行一项多中心、随机分组、双盲、定剂量范围、安慰剂对照的临床研究，以评估口服施用化合物1在疑似非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎(nash)患者中的安全性、药代动力学、药效动力学和初步功效。研究参与的总持续时间是约22周，由6周的筛选期、12周的治疗期和4周的跟踪期组成。
14、招收到约80名符合研究资格标准的经临床或组织学确诊的成年非肝硬化疑似nash患者，并在2部分研究中以2:1的总体比率随机分为3个剂量组和安慰剂组。资格标准包括：超重或肥胖，经临床诊断或活检确定nash，alt≥43u/l(男性)或≥28u/l(女性)，mri-ct1肝脏炎症>800ms。
15、本研究的第1部分评估10mg化合物1，这是实施例2中研究的最高剂量。在实施例2中，这一剂量引起健康参与者的血浆vap-1/ssao特异性胺氧化酶活性的>90％抑制。预计nash患者的vap-1基线水平较高，因此，化合物1在nash患者中的pd效应可能与健康参与者不同。基于对10mg剂量的安全性和pk评估，可以对高达20mg的较高剂量进行人员招募，并且基于在10mg队列中观察到的化合物1对血浆vap-1/ssao活性的稳健pd效应，可以对4mg的较低剂量进行人员招募，由此最大限度地减少在研究第1部分中可以确认化合物1的pk和pd效应之前暴露的患者数量。
16、在第1部分中，大约30名患者将每天一次口服10mg化合物1(n＝20)或相配的安慰剂(n＝10)，持续12周。大约12名随机选择的患者在首次给药后(第0周/第1天)、第6周时和最后一次给予研究药物后(第12周)参加密集pk和pd收集。随机选择将确保化合物1组中约8名患者和安慰剂组中约4名患者被分配到pk/pd子研究中。未参与pk/pd子研究的患者将仅进行pk/pd谷值采样。
17、在第1部分中的所有患者都完成第6周评估后，就进行中期分析。评估中期pk和pd数据。另外，审查盲法安全性数据。如果观察到稳健的vap-1/ssao活性抑制作用，并且第1部分可得到的pk表明较低剂量也可能产生稳健的vap-1/ssao活性抑制作用，则可以开始第2部分中使用4mg化合物1的人员招募。如果安全性数据表明10mg化合物1是总体上安全且耐受性良好的，并且第1部分中可得到的pk预测高达20mg剂量的目标暴露量将低于5400ng·hr/ml的auc0-24hr和768ng/ml的cmax上限，可以开始第2部分中使用高达20mg化合物1剂量的人员招募。
18、在第2部分中，大约50名患者每天一次口服4mg化合物1(n＝20)，和/或高达20mg化合物1(n＝20)，或相配安慰剂(n＝10)，持续12周。大约15名随机选择的患者在首次给药后(第0周/第1天)、第6周时和最后一次给予研究药物后(第12周)参加密集的pk和pd收集。随机选择将确保每个化合物1剂量水平有约6名患者和安慰剂组中的约3名患者被分配到pk/pd子研究中。未参与pk/pd子研究的患者将仅进行pk/pd谷值采样。
19、pk/pd子研究和pk/pd谷值采样
20、收集血浆样本用于测量研究药物和代谢物的血浆浓度。收集尿液样品用于测量研究药物和代谢物的尿液浓度。未参与pk/pd子研究的患者将仅经受pk谷值采样。还采集血液用于测量nash/纤维化标志物(ck-18(m30和m65)、piiinp、timp-1、ha、pro-c3和c3m)和炎症标志物(hs-crp、il-6、icam-1和vcam-1)。还可以计算以下探索性纤维化评分：fib-4、增强型肝纤维化(elf)和nafld。可以计算pro-c3/c3m比率。监测患者的不良事件。
21、在第1、2、15、29、43、57和85天，收集所有患者给药前的血浆和尿液样本。对于pk/pd子研究中的患者：在第1天(第0周)、第43天(第6周)和第85天(第12周)，在给药后30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时和8小时采集血浆样本，并在给药后0-8小时收集总尿液样本。在第2天(第0周)、第44天(第6周)和第96天(第12周)采集样本(给药后24小时)。在第87天和第88天采集样本(第12周给药后48和72小时)。将监测包括alt、ast、alp和总胆红素在内的标志物。
1.一种治疗有需要的患者的非酒精性脂肪性肝炎(nash)的方法，所述方法包括向所述患者施用ssao抑制剂和thr-β激动剂，其中所述ssao抑制剂是式(1)化合物：
2.如权利要求1所述的方法，其中所述ssao抑制剂是所述式(1)化合物的甲苯磺酸盐。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述thr-β激动剂是式(ii)化合物
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述thr-β激动剂是式(iia)化合物
5.如权利要求3或4所述的方法，其中r4选自由以下组成的组：氢、卤素原子、羟基、-ocf3、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基；且m为1至3范围内的整数。
6.如权利要求3至5中任一项所述的方法，其中r1选自由氢、氰基和被取代或未被取代的c1-6烷基组成的组，所述取代基选自由卤素原子、羟基和c1-6烷氧基组成的组；且
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述thr-β激动剂是式(2)化合物：
8.如权利要求7所述的方法，其中所述thr-β激动剂是所述式(2)化合物的钾盐。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述ssao抑制剂和所述thr-β激动剂是同时施用的。
10.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述ssao抑制剂和所述thr-β激动剂是依序施用的。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述患者患有肝纤维化。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述患者还患有糖尿病。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述患者还患有心血管病症。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中治疗期是所述患者的余生。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述ssao抑制剂是每天施用一次。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述ssao抑制剂是以每天约1mg至约40mg的剂量施用给所述患者。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述thr-β激动剂是每天施用一次。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述thr-β激动剂是以每天约0.5mg至约90mg的剂量施用，其中所述thr-β激动剂是所述式(2)化合物或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述ssao抑制剂是以每天约1mg至约40mg的剂量施用，并且所述thr-β激动剂是以每天约0.5mg至约90mg的剂量施用，其中所述ssao抑制剂是所述式(1)化合物的甲苯磺酸盐，并且所述thr-β激动剂是所述式(2)化合物或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述施用包括在为期一周或多周的治疗期内，每天施用所述ssao抑制剂。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述施用包括在为期一周或多周的治疗期内，每天施用所述thr-β激动剂。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中与施用所述ssao抑制剂或所述thr-β激动剂的单药疗法相比，所述施用使脂肪变性、肝脏炎症或肝纤维化中的至少一者减轻。
23.如权利要求22所述的方法，其中与施用所述ssao抑制剂或所述thr-β激动剂的单药疗法相比，所述施用使脂肪变性减轻。
24.如权利要求22所述的方法，其中与施用所述ssao抑制剂或所述thr-β激动剂的单药疗法相比，所述施用使肝脏炎症减轻。
25.如权利要求22所述的方法，其中与施用所述ssao抑制剂或所述thr-β激动剂的单药疗法相比，所述施用使肝纤维化减轻。
26.一种减轻有需要的患者的肝脏炎症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的ssao抑制剂和治疗有效量的thr-β激动剂，其中所述ssao抑制剂是式(1)化合物：
27.如权利要求26所述的方法，其中所述ssao抑制剂是所述式(1)化合物的甲苯磺酸盐，并且所述thr-β激动剂是所述式(2)化合物的钾盐。
28.如权利要求26或27所述的方法，其中所述式(1)化合物或其药用盐和所述式(2)化合物或其药用盐各自每天向所述患者施用一次。
29.一种减轻有需要的患者的肝脏炎症而不增加所述患者的ldl-c水平的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的ssao抑制剂和治疗有效量的thr-β激动剂，其中所述ssao抑制剂是式(1)化合物：
30.如权利要求29所述的方法，其中所述方法还减轻肝脂肪变性。
31.如权利要求29或30所述的方法，其中所述方法降低所述患者的ldl-c水平。
32.如权利要求29至31中任一项所述的方法，其中所述ssao抑制剂是所述式(1)化合物的甲苯磺酸盐，并且所述thr-β激动剂是所述式(2)化合物的钾盐。
33.如权利要求29至32中任一项所述的方法，其中所述式(1)化合物或其药用盐和所述式(2)化合物或其药用盐各自每天向所述患者施用一次。
34.一种供口服施用的固定剂量药物组合物，所述固定剂量药物组合物包含：式(1)化合物：
35.如权利要求34所述的固定剂量药物组合物，其中ssao抑制剂是所述式(1)化合物的甲苯磺酸盐，并且thr-β激动剂是所述式(2)化合物的钾盐。
36.如权利要求33或34所述的固定剂量药物组合物，其中所述组合物包含约1mg至约40mg的所述式(1)化合物或其药用盐，以及约0.5mg至约30mg的所述式(2)化合物或其药用盐。
37.如权利要求33或34所述的固定剂量药物组合物，其中所述组合物包含约1mg至约40mg的所述式(1)化合物或其药用盐，以及约5mg至约20mg的所述式(2)化合物或其药用盐。
