一种基于流动相的高效生产埃索美拉唑钠的方法与流程

1.本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种基于流动相的高效生产埃索美拉唑钠的方法。


背景技术：

2.胃溃疡是一种临床上发病率和复发率均较高的慢性消化系统疾病，可引发胃穿孔、胃出血、癌变等并发症。质子泵抑制剂是目前治疗消化性胃溃疡最先进的一类药物，目前国内市面上的质子泵抑制剂中，埃索美拉唑钠应用最为广泛，具有起效快、作用强、更持久等优点。奥美拉唑是r型和s型两种光学异构体1:1的混合物，其s旋光异构体，即是埃索美拉唑。
3.目前制备埃索美拉唑钠的方法主要分为包结拆分法(cn-01087739)和不对称氧化法。包结拆分法主要是从制备的奥美拉唑中经包结拆分，或经模拟移动床色谱拆分得到埃索美拉唑，该方法不发生化学反应，仅通过分子间作用力形成，容易过柱，溶剂交换等方式达到分离的目的。但是，过柱方法限制了制备埃索美拉唑钠的产量，限制了其工业生产效益。另一种方法为不对称催化氧化法(如wo9602535，wo03/089408)，再与氢氧化钠溶液成盐制备，其关键在于制备出成本低、性能优异的催化剂，经过不对称催化获得手性单一s-奥美拉唑，并采用各种表征手段确定产物构型及纯度。目前这种方法也有着明显的缺陷：1)手性配体使用量太大，甚至达到了化学剂量；2)采用较为昂贵的过氧化枯烯(chp)；3)需要大量的特殊有机碱：二异丙基乙基胺，这增加了成本和操作复杂性。
4.将选择性氧化剂过氧化枯烯(chp)更换成双氧水、间氯过氧化苯甲酸(m-cpba)，过氧化钠等，其反应液的ee值明显降低(ee是对映体选择性)，达不到选择性氧化成(s)-型异构体的目的，目前报道较多的常规合成方法，具体的路线如下：
[0005][0006]
如果将选择氧化后制备得到的埃索美拉唑游离碱粗产品直接用于制备出埃索美拉唑钠，按照本工艺方法，异构体在2％左右，纯度仅93％，当选用混合溶剂甲醇和异丙醚再精制，发现收率也不高，同时工艺不稳定，异构体时而除得掉，时而不能除掉，常规制备埃索美拉唑钠盐的方法虽然路线短，但实际放大操作收率低，难以对成品质量稳定性作保障，专利cn103044402b选用过氧化氢异丙苯进行手性氧化反应。手性氧化反应收率不超过85％，
还使用了强氧化剂二异丙基胺，有一定毒性。
[0007]
专利cn1810803b报道了在有机溶剂中使用手性双齿配体、四异丙氧钛(ti(oipr)4)、奥美拉咪唑硫醚、氧化剂(tbhp：叔丁基过氧化氢、chp)反应，可得到奥美拉咪唑。该反应路径虽然不用加有机碱，但需要使用较贵的有机氧化剂、特殊配体。
[0008]
现有专利报道中埃索美拉唑钠的制备方法通过一次性投料，完成一次生产，具有生产不连续、效率低等问题，制约了公司生产效益。


技术实现要素：

[0009]
本发明的目的在于克服上述技术不足，提供一种基于流动相的高效生产埃索美拉唑钠的方法，解决现有技术中制备埃索美拉唑钠产量的技术问题。
[0010]
为达到上述技术目的，本发明的技术方案提供一种基于流动相的高效生产埃索美拉唑钠的方法，包括以下步骤：
[0011]
一种基于流动相的高效生产埃索美拉唑钠的方法，包括以下步骤：
[0012]
s1、将壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂填充到微通道反应器中；
[0013]
s2、将原料奥美拉唑硫醚以及质量分数为25-35wt％的双氧水溶液同时持续注入微通道反应器中进行氧化反应；
[0014]
s3、微通道反应器中反应完成，获得产物手性(s)-奥美拉唑药物；
[0015]
s4、收集产物，溶于有机溶剂，采用氢氧化钠碱化，得到埃索美拉唑钠粗品；
[0016]
s5、活性炭除杂，纯化，得到精品埃索美拉唑钠；
[0017]
所述壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂的通式为：
[0018][0019]
式(1)中，各个*独立的表示r构型或者s构型，两个*相同；
[0020]
cs为壳聚糖；
[0021]
r1选自氢、烷基、芳基、芳基取代烷基；
[0022]
r2选自氢原子或者烷基基团；
[0023]
r3选自c1～c
16
的烷基或取代的芳基；
[0024]
所述原料奥美拉唑硫醚的结构式为：
[0025][0026]
与传统的均相催化剂相比，一般情况下，对于同一个反应，非均相催化剂催化活性是比不上均相催化剂的。上述技术方案中所采用的壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂中含有离子液体，离子液体对油相和水相均具有良好的相溶性，这就促使该催化剂与有机反应
底物和水系氧化剂均可以很好的接触。该催化剂从而降低了反应过程中的传质阻力，加速反应进行；又因为该催化剂为非均相催化剂，可以提高局部反应的浓度，从而实现比均相催化剂更高的催化活性，并可以从液相中分离回收，进行循环使用。具体的，步骤s1中，所述的壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂的制作步骤包括:
[0027]
a)将1-乙烯基咪唑与溴代丙酸反应，生成含有羧酸基团的双键离子液体化合物：1-乙烯基-3-丙酸基咪唑溴盐；
[0028]
b)含有羧酸基团的双键离子液体化合物再与溶于稀酸溶液中的壳聚糖反应，得到壳聚糖功能化的乙烯基离子液体ii，其通式为：
[0029][0030]
c)将得到的壳聚糖功能化乙烯基离子液体ii与手性氨基酸反应，得到壳聚糖功能化的手性氨基酸乙烯基离子液体，反应式为：
[0031][0032]
d)再基于可控断裂—链转移自由基聚合法(raft)，以偶氮二异丁腈为链引发剂，碳硫酯作为分子量调节剂，将步骤c)得到的壳聚糖功能化的手性氨基酸乙烯基离子液体进行可控聚合，生成聚合物，其中碳硫酯具有以下通式：可控断裂—链转移自由基聚合法聚合聚合物的反应式为：
[0033][0034]
e)将步骤d)得到的聚合物最后与金属钛盐络合，得到所述的壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂。
[0035]
上述技术方案采用来源广泛的壳聚糖为载体，利用离子液体的优越性能，天然手
性氨基酸廉价易得的特点，制备出高性能、可持续使用的催化剂。
[0036]
具体的，在步骤c)中，所用到的手性氨基酸为天然手性l-氨基酸。
[0037]
具体的：所述的手性氨基酸选自l-脯氨酸，l-苯丙氨酸，l-亮氨酸，l-组氨酸，l-异亮氨酸。
[0038]
具体的，在步骤(e)中，所用到的金属钛盐为四异丙氧钛。
[0039]
具体的，在步骤s2中，原料奥美拉唑硫醚以及质量分数为25-35wt％的双氧水溶液按比例为1：1.2持续注入微通道反应器中进行氧化反应。优选的，采用25-35wt％的双氧水溶液。
[0040]
具体的，在步骤s2中，该反应使用的溶剂为水，溶液的流速为1-3ml/min。
[0041]
具体的，在步骤s2中，维持反应器内的温度为室温。
[0042]
具体的，在步骤s4中，有机溶剂选用二氯甲烷、无水乙醇、四氢呋喃或者甲苯等。
[0043]
具体的，步骤s5中，r3选自异丙基、异丁基、叔丁基或苄基。
[0044]
与现有技术相比，本发明的优点在于：
[0045]
本发明采用所提供的壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂催，可在连续流动相中可高效生产埃索美拉唑钠，室温条件下，产率可高达98.5％，对映选择性高达99％，催化剂可循环使用多次。而使用不负载壳聚糖的聚离子液体手性l-脯氨酸钛催化剂制备的(s)-奥美拉唑药物的产率为46.7％，对映选择性为84.2％。
附图说明
[0046]
图1是本发明中埃索美拉唑钠的核磁1h nmr谱；
[0047]
图2是本发明中埃索美拉唑钠的核磁
13
c nmr谱。
具体实施方式
[0048]
本具体实施方式提供了一种基于流动相的高效生产埃索美拉唑钠的方法，包括以下步骤：
[0049]
s1、制备出高效的壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂，将该催化剂填充到微通道反应器中；催化剂制备路径为：将乙烯基咪唑与溴代丙酸反应，生成含有羧酸基团的双键离子液体，再与壳聚糖反应，得到壳聚糖功能化的乙烯基离子液体，将得到的壳聚糖功能化乙烯基离子液体与手性氨基酸反应，得到壳聚糖功能化的手性氨基酸乙烯基离子液体，再进行聚合反应，生成聚合物，最后与金属钛盐络合，得到壳聚糖功能化聚离子液体手性氨基酸钛催化剂。
[0050]
s2、通过机械泵以100kpa-120kpa的压力向所述微通道反应器中持续通入两种原料奥美拉唑硫醚以及质量分数为30wt.％的双氧水溶液，比例为1：1.2，持续注入微通道反应器中进行氧化反应；
[0051]
s3、产物经微通道后，在出样口处收集产物，获得高产率、高对映选择性的手性(s)-奥美拉唑药物；
[0052]
s4、将收集得到的产物溶于有机溶剂，采用氢氧化钠碱化，得到埃索美拉唑钠粗品；
[0053]
s5、活性炭除杂，纯化，得到精品埃索美拉唑钠。
[0054]
出于安全考虑，设置微通道反应器内压力大于120kpa，或者温度大于110℃，将会报警，停止输入气体和液体，同时停止加热。
[0055]
原料奥美拉唑硫醚的结构式如下：
[0056][0057]
产物(s)-奥美拉唑的结构式如下：
[0058][0059]
经过微通道反应器制得的产物产率在98.5％以上，对映选择性在99％以上，可以直接进行下一步生产。控制好原料化合物奥美拉唑硫醚与氧化剂双氧水的用量，该反应就不会过氧化生成副产物奥美拉唑砜。
[0060]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0061]
实施例1
[0062]
本具体实施方式提供了一种基于流动相的高效生产埃索美拉唑钠的方法，包括以下合成路径及步骤：
[0063]
其中，聚壳聚糖离子液体型手性氨基酸钛催化剂具有通式(1)的结构：
[0064][0065]
本实施例的式(1)中：
[0066]
cs为壳聚糖；
[0067]
r1对应l-脯氨酸，具体为四氢吡咯基；对应的，两个*均为s构型；
[0068]
r2和r3对应硫代丙酸卞酯，硫代丙酸卞酯的具体结构为：
[0069][0070]
s1、制备出高效的壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂：向250ml三口烧瓶中加入10mmol重蒸过的3-溴丙酸，10ml乙腈作溶剂，在80℃加热回流的条件下用恒压滴液漏斗缓慢滴加1.1mmol 1-乙烯基咪唑，60℃下回流磁力搅拌反应5h，反应结束后，用无水乙醚萃取两次(2
×
10ml),取下层黄色油状物质，70℃真空干燥24h，得黄色稠状液体，即含有羧酸基
团的双键离子液体化合物：1-乙烯基-3-丙酸基咪唑溴盐，结构如下所示：取上述新制备的1-乙烯基-3-丙酸基咪唑溴盐与1g壳聚糖溶于稀酸溶液中反应24h，得到含有壳聚糖的离子液体。1-乙烯基-3-丙酸基咪唑溴盐改性壳聚糖保留了壳聚糖的羟基和部分未取代的氨基以及新增加的具有ph响应性的咪唑基团，得到壳聚糖功能化的乙烯基离子液体ii:
[0071][0072]
将得到的壳聚糖功能化乙烯基离子液体ii 10mmol与10mmol l-脯氨酸的水溶液缓慢滴加到烧瓶中，tlc跟踪，反应式1：
[0073][0074]
得到壳聚糖功能化的手性l-脯氨酸乙烯基离子液体，继续室温搅拌反应15h后用旋转蒸发仪旋干溶剂，真空干燥上述液体，然后往该体系中加入甲醇：乙腈＝9：1的混合溶剂，在室温下剧烈搅拌2h，使未反应的氨基酸析出，过滤，旋干溶剂，80℃真空干燥24h即可得到纯产物。
[0075]
取上述已制备的壳聚糖功能化的手性l-脯氨酸乙烯基离子液体(5mmol)溶于无水甲醇中，硫代丙酸卞酯(链转移剂，1/6mmol,0.0330g)和aibn(链引发剂，1/30mmol，0.0052g)加入到反应液中，n2保护下，将反应液置于schlenk管中60℃反应24h，反应结束后，真空浓缩反应液得到淡黄色固体产物，30℃真空干燥，得到聚合物。
[0076]
取4mmol上述制备的聚合物溶于30m l无水二氯甲烷中，并向其中加入2mmol金属钛盐(钛酸四异丙酯)，回流反应3h。反应结束后，旋干溶剂，30℃真空干燥得到壳聚糖功能化聚离子液体手性l-脯氨酸钛催化剂:对产物
进行红外表征：ft-ir(kbr):γ
max
/cm-1 3406(l-脯氨酸中-oh特征峰),3365(壳聚糖中-nh-伸缩振动特征峰),3152,2961,1645(l-脯氨酸中-c＝o特征峰),1623(l-脯氨酸中-nh-伸缩振动特征峰),1565(离子液体咪唑环骨架振动),1463(咪唑离子液体中亚甲基振动特征峰),1377,1335,1163(咪唑环骨架伸缩振动),1106,1023,904(配合物中ti-o特征峰),893(壳聚糖环的伸缩振动峰),708(配合物中ti-o特征峰),646(咪唑环特征峰)cm-1
。
[0077]
上述非均相催化剂结构中含有离子液体，离子液体对油相和水相均具有良好的相溶性，这就促使有机反应底物和水系氧化剂均可以很好的接触。因此，该催化剂降低了反应过程中的传质阻力，加速反应进行，因而可使用更廉价易得的水系氧化剂，本技术中的非均相催化剂，可以提高局部与手性配体络合的四异丙氧钛的浓度，从而体现出比均相催化剂更高的催化活性，另外非均相催化剂易于回收，可重复利用。
[0078]
s2、壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂填充到微通道反应器中，通过机械泵以100kpa-120 kpa的压力向所述微通道反应器中持续通入两种原料奥美拉唑硫醚以及质量分数为30wt.％的双氧水溶液，比例为1：1.2，持续注入微通道反应器中进行氧化反应；
[0079]
s3、产物经微通道后，在出样口处收集产物，获得高产率、高对映选择性的手性(s)-奥美拉唑药物；
[0080]
s4、将收集得到的产物溶于有机溶剂，采用氢氧化钠碱化，得到埃索美拉唑钠粗品；
[0081]
s5、活性炭除杂，纯化，得到精品埃索美拉唑钠。
[0082]
制得的手性(s)-奥美拉唑药物产率为98.5％，对映选择性为99％。
[0083]
(s)-奥美拉唑药物的氢谱如图1所示，碳谱如图2，采用的溶剂为氘代氯仿，该谱图说明成功制得了(s)-奥美拉唑药物。
[0084]
在相同的微通道反应器中不更换非均相催化剂的情况下，重复实施例1的制备方法20次，制得的(s)-奥美拉唑药物产率都在96％以上。
[0085]
实施例2
[0086]
本实施例提出了第二种高效生产埃索美拉唑钠的制备方法，包括以下步骤：
[0087]
制备高效的壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂：按实施例1的步骤s1将5mol乙烯基咪唑与5mol溴代丙酸反应，生成含有羧酸基团的双键离子液体，再与5mol壳聚糖反应，得到壳聚糖功能化的乙烯基离子液体，将得到的壳聚糖功能化乙烯基离子液体与l-苯丙氨酸反应，得到壳聚糖功能化的手性l-苯丙氨酸乙烯基离子液体，随后采用可逆加成聚合反应，链转移剂(硫代丙酸卞酯，1/6mmol,0.0330g)，链引发剂(aibn，1/30mmol，0.0052g)，生成聚合物，最后与金属钛盐络合，得到壳聚糖功能化聚离子液体手性l-苯丙氨酸钛催化剂，对产物进行红外表征：ft-ir(kbr):γ
max
/cm-1
3407(l-苯丙氨酸中-oh特征峰),3362(壳聚糖中-nh-伸缩振动特征峰),3150,2926(l-苯丙氨酸中-ch
2-特征峰),1647(l-苯丙氨酸中-c＝o特征峰),1625(l-苯丙氨酸中-nh-伸缩振动特征峰),1563(离子液体咪唑环骨架振动),1460(咪唑离子液体中亚甲基振动特征峰),1375,1334,1165(咪唑环骨架伸缩振动),1106,1024,902(配合物中ti-o特征峰),895(壳聚糖环的伸缩振动峰),710(配合物中ti-o特征峰),645(咪唑环特征峰)cm-1
。产物如式1所示，r1为苯甲基。
[0088]
s2、壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂填充到微通道反应器中，通过机械泵以100kpa-120 kpa的压力向所述微通道反应器中持续通入两种原料奥美拉唑硫醚以及质量
分数为30wt.％的双氧水溶液，比例为1：1.2，持续注入微通道反应器中进行氧化反应；
[0089]
s3、产物经微通道后，在出样口处收集产物，获得高产率、高对映选择性的手性(s)-奥美拉唑药物；
[0090]
s4、将收集得到的产物溶于有机溶剂，采用氢氧化钠碱化，得到埃索美拉唑钠粗品；
[0091]
s5、活性炭除杂，纯化，得到精品埃索美拉唑钠。
[0092]
制得的手性(s)-奥美拉唑药物产率为98％，对映选择性为99％。
[0093]
(s)-奥美拉唑药物的氢谱如图1，碳谱如图2所示，采用的溶剂为氘代氯仿，该谱图说明成功制得了(s)-奥美拉唑药物。
[0094]
在相同的微通道反应器中不更换非均相催化剂的情况下，重复实施例1的制备方法20次，制得的(s)-奥美拉唑药物产率都在95％以上。
[0095]
实施例3
[0096]
本实施例提出了第三种高效生产埃索美拉唑钠的制备方法，包括以下步骤：
[0097]
制备高效的壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂：按实施例1的步骤s1将5mol乙烯基咪唑与5mol溴代丙酸反应，生成含有羧酸基团的双键离子液体，再与5mol壳聚糖反应，得到壳聚糖功能化的乙烯基离子液体，将得到的壳聚糖功能化乙烯基离子液体与l-亮氨酸反应，得到壳聚糖功能化的手性l-亮氨酸乙烯基离子液体，随后进行采用可逆加成聚合反应，链转移剂(硫代丙酸卞酯，1/6mmol,0.0330g)，链引发剂(aibn，1/30mmol，0.0052g)，生成聚合物，最后与金属钛盐络合，得到壳聚糖功能化聚离子液体手性l-亮氨酸钛催化剂，如式1所示。对产物进行红外表征：ft-ir(kbr):γ
max
/cm-1 3395(l-亮氨酸中-oh特征峰),3368(壳聚糖中-nh-伸缩振动特征峰),3156,2923(l-苯丙氨酸中-ch
2-特征峰),1694(l-亮氨酸中-c＝o特征峰),1620(l-亮氨酸中-nh-伸缩振动特征峰),1566(离子液体咪唑环骨架振动),1463(咪唑离子液体中亚甲基振动特征峰),1374,1337,1163(咪唑环骨架伸缩振动),1104,1022,904(配合物中ti-o特征峰),890(壳聚糖环的伸缩振动峰),709(配合物中ti-o特征峰),643(咪唑环特征峰)cm-1
。产物如式1所示，r1为叔丁基。
[0098]
s2、壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂填充到微通道反应器中，通过机械泵以100kpa-120 kpa的压力向所述微通道反应器中持续通入两种原料奥美拉唑硫醚以及质量分数为30wt.％的双氧水溶液，比例为1：1.2，持续注入微通道反应器中进行氧化反应；
[0099]
s3、产物经微通道后，在出样口处收集产物，获得高产率、高对映选择性的手性(s)-奥美拉唑药物；
[0100]
s4、将收集得到的产物溶于有机溶剂，采用氢氧化钠碱化，得到埃索美拉唑钠粗品；
[0101]
s5、活性炭除杂，纯化，得到精品埃索美拉唑钠。
[0102]
制得的手性(s)-奥美拉唑药物产率为97％，对映选择性为99％。
[0103]
(s)-奥美拉唑药物的氢谱如图1，碳谱如图2所示，采用的溶剂为氘代氯仿，该谱图说明成功制得了(s)-奥美拉唑药物。
[0104]
在相同的微通道反应器中不更换非均相催化剂的情况下，重复实施例1的制备方法20次，制得的(s)-奥美拉唑药物产率都在96％以上。
[0105]
实施例4
[0106]
本实施例提出了第四种高效生产埃索美拉唑钠的制备方法，包括以下步骤：
[0107]
制备高效的壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂：按实施例1的步骤s1将5mol乙烯基咪唑与5mol溴代丙酸反应，生成含有羧酸基团的双键离子液体，再与5mol壳聚糖反应，得到壳聚糖功能化的乙烯基离子液体，将得到的壳聚糖功能化乙烯基离子液体与l-组氨酸反应，得到壳聚糖功能化的手性l-组氨酸乙烯基离子液体，随后进行采用可逆加成聚合反应，链转移剂(硫代丙酸卞酯，1/6mmol,0.0330g)，链引发剂(aibn，1/30mmol，0.0052g)，生成聚合物，最后与金属钛盐络合，得到壳聚糖功能化聚离子液体手性l-组氨酸钛催化剂，如式1所示。对产物进行红外表征：ft-ir(kbr):γ
max
/cm-1 3392(l-组氨酸中-oh特征峰),3365(壳聚糖中-nh-伸缩振动特征峰),3153,3054(l-组氨酸中-ch
2-特征峰),1696(l-组氨酸中-c＝o特征峰),1624(l-组氨酸中-nh-伸缩振动特征峰),1560(离子液体咪唑环骨架振动),1461(咪唑离子液体中亚甲基振动特征峰),1372,1335,1161(咪唑环骨架伸缩振动),1102,1021,905(配合物中ti-o特征峰),892(壳聚糖环的伸缩振动峰),705(配合物中ti-o特征峰),645(咪唑环特征峰)cm-1
。产物如式1所示，r1为甲基咪唑。
[0108]
s2、壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂填充到微通道反应器中，通过机械泵以100kpa-120 kpa的压力向所述微通道反应器中持续通入两种原料奥美拉唑硫醚以及质量分数为30wt.％的双氧水溶液，比例为1：1.2，持续注入微通道反应器中进行氧化反应；
[0109]
s3、产物经微通道后，在出样口处收集产物，获得高产率、高对映选择性的手性(s)-奥美拉唑药物；
[0110]
s4、将收集得到的产物溶于有机溶剂，采用氢氧化钠碱化，得到埃索美拉唑钠粗品；
[0111]
s5、活性炭除杂，纯化，得到精品埃索美拉唑钠。
[0112]
制得的手性(s)-奥美拉唑药物产率为96％，对映选择性为98％。
[0113]
(s)-奥美拉唑药物的氢谱如图1，碳谱如图2所示，采用的溶剂为氘代氯仿，该谱图说明成功制得了(s)-奥美拉唑药物。
[0114]
在相同的微通道反应器中不更换非均相催化剂的情况下，重复实施例1的制备方法20次，制得的(s)-奥美拉唑药物产率都在95％以上。
[0115]
实施例5
[0116]
本实施例提出了第五种高效生产埃索美拉唑钠的制备方法，包括以下步骤：
[0117]
制备高效的壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂：按实施例1的步骤s1将5mol乙烯基咪唑与5mol溴代丙酸反应，生成含有羧酸基团的双键离子液体，再与5mol壳聚糖反应，得到壳聚糖功能化的乙烯基离子液体，将得到的壳聚糖功能化乙烯基离子液体与l-异亮氨酸反应，得到壳聚糖功能化的手性l-异亮氨酸乙烯基离子液体，随后进行采用可逆加成聚合反应，链转移剂(硫代丙酸卞酯，1/6mmol,0.0330g)，链引发剂(aibn，1/30mmol，0.0052g)，生成聚合物，最后与金属钛盐络合，得到壳聚糖功能化聚离子液体手性l-异亮氨酸钛催化剂，如式1所示。对产物进行红外表征：ft-ir(kbr):γ
max
/cm-1 3397(l-异亮氨酸中-oh特征峰),3365(壳聚糖中-nh-伸缩振动特征峰),3154,2922(l-苯丙氨酸中-ch
2-特征峰),1695(l-亮氨酸中-c＝o特征峰),1626(l-亮氨酸中-nh-伸缩振动特征峰),1562(离子液体咪唑环骨架振动),1463(咪唑离子液体中亚甲基振动特征峰),1372,1335,1163(咪唑环骨架伸缩振动),1104,1022,904(配合物中ti-o特征峰),890(壳聚糖环的伸缩振动峰),709(配合
物中ti-o特征峰),643(咪唑环特征峰)cm-1
。产物如式1所示，r1为仲丁基。
[0118]
s2、壳聚糖负载手性离子液体钛催化剂填充到微通道反应器中，通过机械泵以100kpa-120 kpa压力向所述微通道反应器中持续通入两种原料奥美拉唑硫醚以及质量分数为30wt.％的双氧水溶液，比例为1：1.2，持续注入微通道反应器中进行氧化反应；
[0119]
s3、产物经微通道后，在出样口处收集产物，获得高产率、高对映选择性的手性(s)-奥美拉唑药物；
[0120]
s4、将收集得到的产物溶于有机溶剂，采用氢氧化钠碱化，得到埃索美拉唑钠粗品；
[0121]
s5、活性炭除杂，纯化，得到精品埃索美拉唑钠。
[0122]
制得的手性(s)-奥美拉唑药物产率为96.5％，对映选择性为98.2％。
[0123]
(s)-奥美拉唑药物的氢谱如图1，碳谱如图2所示，采用的溶剂为氘代氯仿，该谱图说明成功制得了(s)-奥美拉唑药物。
[0124]
在相同的微通道反应器中不更换非均相催化剂的情况下，重复实施例1的制备方法20次，制得的(s)-奥美拉唑药物产率都在94％以上。
[0125]
对比例1
[0126]
本对比例与实施例1的区别在于，非均相催化剂中不含壳聚糖，其他条件工艺均相同。
[0127]
对比例的手性离子液体钛催化剂的制备过程如下：
[0128]
向250ml三口烧瓶中加入5mol重蒸过的溴乙烷(0.77kg)，20ml乙酸乙酯作溶剂，在80℃加热回流的条件下用恒压滴液漏斗缓慢滴加含5mol乙烯基咪唑(0.47kg)的乙酸乙酯溶液，出现白色乳状浑浊后，继续加热回流搅拌8h。反应结束后，停止搅拌溶液即分为两相，下层无色粘稠液体即粗产品。将其转入真空干燥箱中50℃真空干燥24h，即得白色固体，将产品抽滤，用少量石油醚淋洗，最后用乙腈20ml和乙酸乙酯20ml重结晶得到白色晶体产物，用201
×
7型阴离子交换树脂交换得到双键离子液体化合物：1-乙烯基-3-乙基咪唑溴盐，结构如下所示：r1为乙基；
[0129]
将得到的双键离子液体化合物10mmol与10mmol l-脯氨酸的水溶液缓慢滴加到烧瓶中，tlc跟踪，得到手性l-脯氨酸乙烯基离子液体，继续室温搅拌反应15h后用旋转蒸发仪旋干水分，真空干燥上述液体，然后往该体系中加入甲醇：乙腈＝9：1的混合溶剂，在室温下剧烈搅拌2h，使未反应的氨基酸析出，过滤，旋干溶剂，80℃真空干燥24h即可得到纯产物。
[0130]
取上述已制备的手性l-脯氨酸乙烯基离子液体(5mmol)溶于无水甲醇中，硫代丙酸卞酯(链转移剂，1/6mmol,0.0330g)和aibn(链引发剂，1/30mmol，0.0052g)加入到反应液中，n2保护下，将反应液置于schlenk管中60℃反应24h，反应结束后，真空浓缩反应液得到淡黄色固体产物，30℃真空干燥，得到聚合物。
[0131]
取4mmol上述制备的聚合物溶于30ml无水乙醇/乙酸乙酯中，并向其中加入2mmol金属钛盐(四异丙氧钛)，回流反应2h。反应结束后，旋干溶剂，30℃真空干燥得到聚离子液
体手性l-脯氨酸钛催化剂:对产物进行红外表征：ft-ir(kbr):γ
max
/cm-1 3405(l-脯氨酸中-oh特征峰),3150,1647(l-脯氨酸中-c＝o特征峰),1621(l-脯氨酸中-nh-伸缩振动特征峰),1563(离子液体咪唑环骨架振动),1461(咪唑离子液体中亚甲基振动特征峰),1375,1334,1162(咪唑环骨架伸缩振动),1104,1022,905(配合物中ti-o特征峰),706(配合物中ti-o特征峰),644(咪唑环特征峰)cm-1
。
[0132]
将制得的聚离子液体手性l-脯氨酸钛催化剂填充到微通道反应器中，按实施例1的步骤s2～s5制备精品埃索美拉唑钠。
[0133]
制得的(s)-奥美拉唑药物的产率为46.7％，对映选择性为84.2％。
[0134]
其他有益效果：
[0135]
1、生产压力大大下降，从5个大气压的反应条件，下降到1个大气压左右，这一点可以降低生产风险以及延长仪器使用寿命。
[0136]
2、使用非均相催化剂取代均相催化剂，方便催化剂与产品的分离。
[0137]
3、使用微通道反应装置，可以减少人工，使所有生产过程自动化，智能化，在减少人工成本的同时，降低了生产风险，同时可以增加产量。
[0138]
4、基于生物质基型催化剂，来源广泛、成本低，且催化剂可重复使用20次以上，有效的提高了产品收益。
[0139]
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。