本发明涉及药物制剂，具体涉及吡啶并咪唑硫代丙酸化合物晶型form13的药物组合物及其片剂的制备方法。
背景技术：
1、高尿酸血症是以人体血清尿酸水平升高为特征的代谢性疾病，与尿酸生成增加或尿酸排泄减少有关。高尿酸血症不仅是导致痛风的主要因素，而且与高血压、动脉粥样硬化和慢性肾病等疾病的发生发展密切相关。
2、专利cn 115385907 a公开了一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型及其制备方法，化学名为2-((1-(4-环丙基萘-1-基)-1h-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)丙酸，该化合物用于痛风和高尿酸血症的治疗，后简称为hy-0902。hy-0902化合物晶型form13是一种能够在室温下稳定存在的晶型，可以降低存储成本。hy-0902化合物在n-甲基吡咯烷酮中易溶，在甲醇、乙醇中微溶，在乙腈中极微溶解，在水中几乎不溶，属于难溶性药物。
3、由于hy-0902化合物具有水中几乎不溶的溶解特性，hy-0902制成片剂的关键问题是hy-0902化合物在体内外的溶出速率过低。因此，提高hy-0902片的溶出度，从而保证hy-0902片剂的口服生物利用度迫在眉睫。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种吡啶并咪唑硫代丙酸化合物晶型form13的药物组合物。
2、本发明还提供其片剂的制备方法，经过微粉化原料药化合物，结合筛选辅料种类、比例等技术手段，避免了增溶剂的使用，同时有效提高了该化合物的溶出度，具有良好的制剂稳定性，且生产工艺简单，满足生产的要求。
3、本发明所述的吡啶并咪唑硫代丙酸化合物晶型form13的药物组合物，所述吡啶并咪唑硫代丙酸化合物的化学名称为：2-((1-(4-环丙基萘-1-基)-1h-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)丙酸（hy-0902），结构式如下式i所示：
4、
5、式i；
6、该晶型化合物具体信息参照专利cn 115385907 a所公开的内容。
7、所述吡啶并咪唑硫代丙酸化合物晶型form13使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x射线粉末衍射法图谱在6.53±0.2、7.70±0.2、9.84±0.2、10.24±0.2、11.36±0.2、12.58±0.2、13.10±0.2、14.18±0.2、15.30±0.2、17.30±0.2、18.00±0.2、19.78±0.2、20.04±0.2、21.04±0.2、22.31±0.2、23.18±0.2、24.08±0.2、25.08±0.2、26.21±0.2、27.21±0.2、28.20±0.2、29.08±0.2、30.15±0.2、31.15±0.2、32.51±0.2、34.53±0.2、35.18±0.2、36.02±0.2、37.58±0.2的位置有特征峰；
8、所述的吡啶并咪唑硫代丙酸化合物晶型form13在长期（25℃±2℃，65%rh±10%rh，敞口避光）与加速（40℃±2℃，75%rh±10%rh，敞口避光）条件下放置10天的xrpd数据如图5所示；
9、所述的吡啶并咪唑硫代丙酸化合物晶型form13在长期（25℃±2℃，65%rh±10%rh，敞口避光）与加速（40℃±2℃，75%rh±10%rh，敞口避光）条件下放置10天的dsc数据如图6所示。
10、所述药物组合物包括以下质量分数的成分：
11、原料药：5%-50%的吡啶并咪唑硫代丙酸化合物晶型form13；
12、内加辅料：44%-89%的填充剂、2%-6%的崩解剂、1%的助流剂；
13、外加辅料：0.5%-2%的润滑剂。
14、药物组合物制得的片剂通常包括2个规格，小规格优选hy-0902化合物（晶型form13）的质量含量为5%，大规格优选hy-0902化合物（晶型form13）的质量含量为10%。
15、所述吡啶并咪唑硫代丙酸化合物晶型form13经微粉化处理，原料药粒径d90≤10μm。hy-0902化合物经微粉化后制备的片剂外观平整光滑，能够快速溶出，满足溶出要求。
16、所述填充剂为微晶纤维素、硅化微晶纤维素、纤维素-乳糖中的一种。
17、优选的，所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠。
18、所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种。
19、所述助流剂为凝胶二氧化硅、二氧化硅中的一种。
20、还包括包衣材料，所述包衣材料为药物组合物总重量的1%-5%；所述包衣材料为薄膜包衣预混剂(胃溶型)opadry ⅰ、opadry ⅱ中的一种。
21、本发明所述的吡啶并咪唑硫代丙酸化合物晶型form13的药物组合物的片剂的制备方法，包括以下步骤：
22、（1）预处理
23、称取经微粉化处理后的吡啶并咪唑硫代丙酸晶型form13化合物和助流剂，过筛备用；取填充剂过筛，润洗筛网；称取崩解剂备用；
24、（2）预混
25、将步骤（1）得到的物料与内加辅料转移至料斗混合机中，混合均匀，得到预混物料；
26、（3）过筛
27、将预混物料进行过筛，收集过筛物料；
28、（4）总混
29、将上述步骤（3）得到的物料称重，称取外加辅料加入过筛物料中，将上述物料一并转移至料斗混合机中，混合均匀，得到总混物料；
30、（5）压片
31、将总混物料进行压片，即得素片。
32、还包括，将素片进行包衣处理，并进行包装，选择隔湿、避光材料进行包装。
33、步骤（1）所述过筛为过40-60目筛，步骤（3）所述过筛为过0.425 mm-0.8 mm圆孔筛网。
34、优选的，所述素片，原料药含量为5%时，硬度为50n-80n，原料药含量为10%时，硬度为90n-120n，原料药含量为50%时，硬度为90n-120n。
35、所述包衣处理可采用包衣粉或包衣液，所述包衣液是由薄膜包衣预混剂opadry ⅰ或opadry ⅱ配制的溶液，优选质量浓度为10%。
36、与现有技术相比，本发明有益效果如下：
37、（1）本发明所述的吡啶并咪唑硫代丙酸化合物晶型form13在长期（25℃±2℃，65%rh±10%rh，敞口避光）与加速（40℃±2℃，75%rh±10%rh，敞口避光）条件下放置10天，晶型与熔点均未发生明显变化。
38、（2）本发明通过微粉化原料药化合物，结合筛选辅料种类、比例等技术手段，避免了增溶剂的使用，同时有效提高了该化合物的溶出度，具有良好的制剂稳定性，且生产工艺简单，满足生产的要求。
1.一种吡啶并咪唑硫代丙酸化合物晶型form13的药物组合物，其特征在于，所述吡啶并咪唑硫代丙酸化合物的化学名称为：2-((1-(4-环丙基萘-1-基)-1h-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)丙酸，结构式如下式i所示：
2.根据权利要求1所述的吡啶并咪唑硫代丙酸化合物晶型form13的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、硅化微晶纤维素、纤维素-乳糖中的一种。
3.根据权利要求1所述的吡啶并咪唑硫代丙酸化合物晶型form13的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲纤维素钠。
4.根据权利要求1所述的吡啶并咪唑硫代丙酸化合物晶型form13的药物组合物，其特征在于，所述内加辅料还包括助流剂。
5.根据权利要求4所述的吡啶并咪唑硫代丙酸化合物晶型form13的药物组合物，其特征在于，所述助流剂为凝胶二氧化硅、二氧化硅中的一种。
6.根据权利要求1所述的吡啶并咪唑硫代丙酸化合物晶型form13的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种。
7. 根据权利要求1所述的吡啶并咪唑硫代丙酸化合物晶型form13的药物组合物，其特征在于，还包括包衣材料，所述包衣材料为药物组合物总重量的1%-5%；所述包衣材料为薄膜包衣预混剂opadry ⅰ、opadry ⅱ中的一种。
8. 一种权利要求1~7任一所述的吡啶并咪唑硫代丙酸化合物晶型form13的药物组合物的片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
9.根据权利要求8所述的吡啶并咪唑硫代丙酸化合物晶型form13的药物组合物的片剂的制备方法，其特征在于，还包括将素片进行包衣处理。
