本发明涉及药物合成，尤其涉及一种达拉非尼的制备方法。
背景技术：
1、甲磺酸达拉非尼(dabrafenib mesylate)，化学名为n-[3-[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-叔丁基-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺甲磺酸盐，甲磺酸达拉非尼胶囊是一种抗肿瘤药，通过抑制细胞增殖，从而抑制肿瘤生长，甲磺酸达拉非尼在肿瘤试产具有很好的发展前景。并且达拉非尼是一种有效的braf抑制剂，能够在braf v600e或v600k突变的多种肿瘤中发挥抗肿瘤的作用，尤其是在黑色素瘤、非小细胞肺癌和甲状腺未分化癌中，达拉非尼已经获得了多个国家和地区的批准，为这些难治性肿瘤的治疗提供了新的选择。联合曲美替尼用于brafv600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤及其brafv600突变阳性黑色素瘤的术后辅助治疗。并且达拉非尼是第一个获得fda批准的用于甲状腺未分化癌的braf抑制剂。目前关于达拉非尼的合成路线的部分报道如下所述。
2、1)合成路线一(如下式所示)：中国专利200980126781.6公开了以化合物2(3-胺基-2-氟苯甲酸甲酯)为起始物料，和化合物1(2,6-二氟苯磺酰氯)反应得到磺酰胺中间体3，在lihmds作用下与2-氯-4-甲基嘧啶发生亲和加成反应，生产中间体4，中间体4经nbs溴代后与三甲基硫代乙酰胺发生缩合成环反应生产中间体5，中间体5高温高压下和氨水反应生成达拉非尼，最后和甲磺酸成盐得到甲磺酸达拉非尼。该路线一操作繁琐，杂质较大，同时有加压氨化反应，危险性较高。
3、
4、路线一
5、2)合成路线二(如下式所示)，中国专利201310586872.6公开了通过磺酰胺化、卤代、噻唑环合、酰化、嘧啶环合等步骤即可得到目标化合物，但最后一步嘧啶环合反应温度高，且使用强氧化剂硝酸胍的危险性高。因此，路线二不适合工业化生产。
6、
7、路线二
8、3)合成路线三(如下式所示)，公开号为cn102083312a的中国专利公开了以化合物2(3-胺基-2-氟苯甲酸甲酯)为起始物料，经过乙酰化得到中间体7，再与2-氯-4-甲基嘧啶发生亲和加成反应得到中间体8，经过溴代，再三甲基硫代乙酰胺发生缩合、关环得到中间体8，再脱乙酰化，然后同化合物1(2,6-二氟苯磺酰氯)反应得到中间体5，最后高温高压下和氨水反应得到达拉非尼。该路线同合成路线一有相似之处，多了乙酰化和脱乙酰化，操作步骤繁琐。
9、
10、路线三
11、4)合成路线四(如下式所示)，中国专利201711449350.6报道了以起始物料10(2-叔丁基-4-氯噻唑)和n,n-二甲基-2-丙烯酰氯在三乙胺条件下反应生成中间体11，中间体11与n氨基甲酰亚胺酰丙酰胺在氢氧化钠条件下关环得到中间体12，中间体12与2-氟苯胺在三氯化铝的催化下发生偶联反应生成中间体13，中间体13与化合物1(2,6-二氟苯磺酰氯)反应得到中间体14，盐酸回流水解得到达拉非尼。路线四较长，操作比较繁琐，最后用盐酸回流条件比较苛刻，不利于放大工业化生产。
12、
13、路线四
14、目前工业化生产大多采用路线一，但是最后一步将氨水在高温高压条件下发生氨解反应制备得到达拉非尼，该反应条件苛刻，危险性较大，而且达拉非尼在苯磺酰胺基团的苯环上的卤素氟在上述高温高压的条件下，进一步和氨水发生取代反应，产生具有如下结构的含二胺基的杂质a，并所述杂质a和达拉非尼结构类似，不容易去除，难以通过常规结晶方法去除。因此，有必要开发一种收率高、产品纯度高、反应条件温和的经济环保的达拉非尼的制备方法；
15、
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种达拉非尼的制备方法，本发明提供的方法制备的达拉非尼，纯度高，收率高，和甲磺酸成盐后生成的甲磺酸达拉非尼纯度高，杂质a少或几乎没有(未检出)，收率高。
2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
3、本发明提供了一种达拉非尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4、将n-[3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺(简称为中间体5)和有机溶剂混合，再加入硅烷取代的胺基试剂，进行取代反应，得到具有如下结构的中间体15；
5、
6、将所述中间体15和酸混合，进行水解反应，经后处理得到达拉非尼。
7、优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃，dmf，dmso，dmac，二氯甲烷、二氯乙烷、二氧六环、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、氯仿中的至少一种。
8、优选地，所述硅烷取代的胺基试剂为双三甲基硅基胺基锂，双三甲基硅基胺基钠，双三甲基硅基胺基钾，以及六甲基二硅氮烷和金属锂/金属钠/金属钾/氢化钠/氢化锂/氢化钾的反应产物中的至少一种。
9、优选地，所述n-[3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺和硅烷取代的胺基试剂的物质的量之比为1：(1～10)。
10、优选地，所述取代反应在搅拌、惰性气氛中进行，所述取代反应的温度为-20～60℃。
11、优选地，所述酸为盐酸，硫酸，硝酸，乙酸，甲酸，三氟乙酸，甲磺酸中的至少一种。
12、优选地，所述水解反应的温度为-10～60℃，所述水解反应的时间为20～50min。
13、优选地，所述后处理包括：将水解反应的产物依次进行萃取、洗涤、浓缩、析晶、调ph、过滤和干燥。
14、优选地，所述析晶包括：将浓缩的产物和极性有机溶剂混合后进行加热至30～50℃，再加入水析出晶体。
15、优选地，所述极性有机溶剂为乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、甲乙酮、dmf、dmac、dmso、nmp、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种。
16、本发明提供了一种达拉非尼制备方法，合成路线如下所示。
17、
18、本发明以n-[3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺作为起始原料，具有原料易得、工艺简洁、反应条件温和、环保经济等优点。并且现有技术用中间体5和氨水反应生成的达拉非尼，然后和甲磺酸成盐后得到甲磺酸达拉非尼中杂质a含量为0.26％，不易去除，需要多次精制才能降低到0.15％以下，损失收率，成本较高。而本发明制备的达拉非尼，纯度高，收率高，和甲磺酸成盐后生成的甲磺酸达拉非尼纯度高，杂质a小或几乎没有(未检出)，收率高，适合进行工业化生产。
1.一种达拉非尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃，dmf，dmso，dmac，二氯甲烷、二氯乙烷、二氧六环、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、氯仿中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硅烷取代的胺基试剂为双三甲基硅基胺基锂，双三甲基硅基胺基钠，双三甲基硅基胺基钾，以及六甲基二硅氮烷和金属锂/金属钠/金属钾/氢化钠/氢化锂/氢化钾的反应产物中的至少一种。
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述n-[3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺和硅烷取代的胺基试剂的物质的量之比为1：(1～10)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应在搅拌、惰性气氛中进行，所述取代反应的温度为-20～60℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸为盐酸，硫酸，硝酸，乙酸，甲酸，三氟乙酸，甲磺酸中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的温度为-10～60℃，所述水解反应的时间为20～50min。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述后处理包括：将水解反应的产物依次进行萃取、洗涤、浓缩、析晶、调ph、过滤和干燥。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述析晶包括：将浓缩的产物和极性有机溶剂混合后进行加热至30～50℃，再加入水析出晶体。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述极性有机溶剂为乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、甲乙酮、dmf、dmac、dmso、nmp、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种。
