本发明属于药物辅料，具体涉及一种低松密度羟丙甲纤维素的制备方法。
背景技术：
1、在制剂生产过程中，相比于湿法制粒压片法，使用粉末直接压片法能够保证产品质量，并且工艺简单，能够节省很大一部分的原料，同时还能让生产效率获得提升。
2、羟丙甲纤维素是纤维素的部分甲基和部分聚羟丙基醚；具有许多其他辅料所不具备的特性。它有优异的冷水水溶性，在冷水中稍加搅拌便能溶解成透明的溶液，反而在60％以上热水中基本不溶解，仅能溶胀，它是一种非离子型纤维素醚，其溶液不带离子电荷，不与金属盐或离子有机化合物作用，它在制剂生产过程中不与其他原辅料反应；它具有较强的抗敏性，且随分子结构内取代度的提高，其抗敏性更强，也更稳定；作为药用辅料，因具有良好的生物相容性、较强的药物负载能力及优异的生物化学惰性，在缓控释制剂中应用广泛。
3、低松密度的羟丙甲纤维素表面粗糙且有孔隙，使其具有较大的比表面积。在制剂粉末压片时，更有利于与原辅料颗粒的接触和镶嵌作用，对于片剂成型过程中微粒重排组合，使片剂强度较大。因此低松密度的羟丙甲纤维素在粉末直接压片时会表现出更好的可压性。
4、中国专利cn 108129575 a公开了一种低粘度药用辅料植物胶囊用羟丙甲纤维素的制备方法。包括以下步骤：将精制棉粉碎后投入甲苯、异丙醇和水的混合溶剂中，加入固体氢氧化钠进行纤维素的碱化处理，整个过程6-8小时；随后投入环氧丙烷和氯甲烷，开始阶段性升温醚化反应；将醚化反应后的物料打入脱溶釜进行中和，而后开始升温脱溶，时间总计2.5-3.5小时，保持100℃以上进行离心分离，分离到降粘釜进行降粘；降粘时间3-4小时，温度维持在95℃以上，降粘完毕调节ph在5-6之间；降粘后将物料离心至有8-10吨95℃以上软化水的洗涤釜中，离心完毕后保持釜内温度进行出料、干燥；然后粉碎、过筛、包装，即可。该专利中没有关注羟丙甲纤维素的松密度如何，且如果按照此专利公开的方法来制备羟丙甲纤维素，制备得到的羟丙甲纤维素松密度会比较高。
5、现有技术中对于低松密度的羟丙甲纤维素报道较少，因此，设计一种低松密度羟丙甲纤维素的工艺，对于国产的羟丙甲纤维素来说具有重要意义。
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本发明提供了一种低松密度羟丙甲纤维素的制备方法，所述制备方法能够制备得到松密度为0.26-0.31g/ml的低松密度羟丙甲纤维素，在进行粉末直压时能够提高羟丙甲纤维素的可压性。
2、本发明采取的技术方案如下：
3、本发明提供的一种低松密度羟丙甲纤维素的制备方法，包括以下步骤：
4、(1)向甲苯、异丙醇、水的混合溶液中加入固体碱和液体碱，于80～90℃化碱25～35min，然后将体系降温至15～25℃；
5、(2)向体系中加入精制棉，碱化反应115～125min；
6、(3)向体系中加入环氧丙烷、氯甲烷，搅拌混合均匀，然后升温至80～90℃醚化反应2.5～3.5h；
7、(4)调节体系的ph为6.5～7.5，将溶剂全部回收；
8、(5)向物料中加入热水，搅拌均匀后进行离心，离心至物料中水分的重量百分含量≤35％；
9、(6)再次向物料中加入热水，搅拌均匀后进行离心，离心至物料中水分的重量百分含量≤35％；
10、(7)干燥，过筛；
11、所述低松密度羟丙甲纤维素的松密度为0.26-0.31g/ml。
12、步骤(1)中，所述固体碱为固体氢氧化钠；所述液体碱为质量浓度为35～45％的氢氧化钠溶液。
13、步骤(1)中，所述固体碱与液体碱的质量比为1：2.5～3.5，如果只使用固体碱的话，化碱速度较慢，碱化效率较低，如果只使用液体碱的话，反应液的含水量较高，会导致反应体系内副产物增多；固体碱和液体碱之和与混合溶液的重量比为1：8～13。
14、步骤(1)中，甲苯、异丙醇、水的体积比为15～20：2.5～3.5：1。
15、步骤(2)中，精制棉与反应液的固液比为1g：10-12ml。
16、步骤(3)中，精制棉与环氧丙烷、氯甲烷的质量比为1：0.2～0.4：0.6～1.0。
17、所述步骤(4)具体包括以下步骤：将醚化反应后的反应液打入脱溶釜，加入质量浓度为30％的盐酸溶液调节反应液的ph为6.5～7.5，而后向脱溶釜中通入蒸汽对溶剂进行回收。
18、步骤(5)和步骤(6)中，所述热水的温度为95℃以上；所述热水的重量为精制棉重量的100～130倍。
19、步骤(7)中，所述干燥的温度为70-120℃。
20、步骤(7)中，所述过筛为过100目筛网。
21、本发明提供的低松密度羟丙甲纤维素的制备方法，首先向甲苯、异丙醇、水的混合溶液中加入固体碱和液体碱进行化碱，相较于直接使用固体碱、或者加入精制棉后再加入固体碱或者再加入固体碱和液体碱的混合物，大大提高了碱化的效率，避免了碱结晶沉积，使碱化反应进行的更完全。精制棉碱化后加入环氧丙烷和氯甲烷进行醚化反应，醚化反应后调节反应体系的ph为6.5～7.5，然后回收溶剂；再将回收溶剂后的物料使用热水进行两次洗涤，每次洗涤之后均控制物料中水分的重量百分含量≤35％，以后经干燥、过筛后得到松密度为0.26-0.31g/ml的羟丙甲纤维素。
22、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
23、本发明通过将固体碱和液体碱的混合区在混合溶液中低温化碱后，再对精制棉进行低温碱化、一步醚化的工艺，并控制产物洗涤时离心后的湿料水分，制得低松密度的羟丙甲纤维素。本发明制备的羟丙甲纤维素具有较低的松密度、良好的可压性，可使粉末直压时缓释性能显著提高。
24、本发明提供的低松密度羟丙甲纤维素的制备工艺的生产效率高、环保、适宜工业大批量生产。
1.一种低松密度羟丙甲纤维素的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述固体碱为固体氢氧化钠；所述液体碱为质量浓度为35～45％的氢氧化钠溶液。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述固体碱与液体碱的质量比为1：2.5～3.5；固体碱和液体碱之和与混合溶液的重量比为1：8～13。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，甲苯、异丙醇、水的体积比为15～20：2.5～3.5：1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，精制棉与反应液的固液比为1g：10-12ml。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，精制棉与环氧丙烷、氯甲烷的质量比为1：0.2～0.4：0.6～1.0。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)和步骤(6)中，所述热水的温度为95℃以上；所述热水的重量为精制棉重量的100～130倍。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(7)中，所述干燥的温度为70-120℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(7)中，所述过筛为过100目筛网。
