本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向所需个体施用治疗有效量的与程序性死亡1(pd-1)受体特异性结合的抗体，其与结合至cd20和cd3的双特异性抗体组合。
背景技术：
1、b细胞癌是称作b淋巴细胞的白细胞的一组异质癌并且包括白血病(位于血液中)和淋巴瘤(位于淋巴结内)。b细胞淋巴瘤包括但不限于非霍奇金淋巴瘤(nhl)和霍奇金淋巴瘤(hl)。淋巴瘤分成惰性(indolent，缓慢形成性)或侵袭性淋巴瘤(aggressivelymphomas)。常见的惰性淋巴瘤是滤泡型淋巴瘤，而最常见的侵袭性淋巴瘤是弥漫型大b细胞淋巴瘤。b细胞白血病包括但不限于急性淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病和b细胞慢性淋巴细胞白血病。
2、大多数b细胞癌在成熟b细胞的细胞表面上表达cd20。通过靶向cd20治疗癌症的方法是本领域已知的。例如，已经使用嵌合抗cd20单克隆抗体利妥昔单抗(rituximab)或建议其用于治疗癌症如nhl、慢性淋巴细胞白血病(cll)和小淋巴细胞淋巴瘤(sll)，或者用作单一疗法，但是更经常地联用化疗。尽管抗cd20肿瘤靶向策略已经在临床环境下显示巨大的前景，但并非全部患者均响应于抗cd20疗法，并且已经证实出于尚未充分理解的原因(但是一般不包括cd20表达丧失)，某些患者对抗cd20疗法形成耐药性或显示出不完全缓解(例如，外周b细胞部分耗尽)。一些患者以更具侵袭性的表型或耐化疗疾病复发。许多侵袭性淋巴瘤患者具有不良预后并且具有小于50％无复发存活机会。复发或抵抗治疗的患者的预后依旧渺茫，挽救疗法后中位生存期为2至8个月。此外，大剂量化疗导致严重的不良副作用。因此，对下述疗法的需求高度未满足，这些疗法对b细胞癌患者有效、防止复发并具有较少副作用。
3、肿瘤微环境下程序性死亡-1(pd-1)受体信号发放在允许肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的免疫监视方面发挥关键作用。阻断pd-1信号传导途径已经在多类型肿瘤患者中展示临床活性，并且已经批准阻断pd-1的抗体治疗剂(例如，纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab))用于治疗转移性黑素瘤和转移性鳞状非小细胞肺癌。最近数据已经在侵入性nhl和霍奇金淋巴瘤患者中证明了阻断pd-1的临床活性(lesokhin等人,2014,abstract 291,56th ash annual meeting and exposition,san francisco,ca；ansell等人,2015,n.engl.j.med.372(4):311-9)。
4、cd3是在t细胞上表达的与t细胞受体复合物(tcr)缔合(association)的同型二聚或异二聚抗原并且是活化t细胞需要的。已经证实针对cd3的抗体使cd3在t细胞上簇集，因而按照与载肽的mhc分子接合(engagement)tcr类似的方式引起t细胞活化。设计成靶向cd20和cd3的双特异性单克隆抗体将表达cd20的细胞与细胞毒t细胞桥接，导致cd20指导的多克隆t细胞杀伤作用。
5、考虑到针对b细胞恶性肿瘤的有效疗法的需求高度未满足，如本文中显示，有可能将增进t细胞功能的药物(例如，pd-1抑制剂如抗pd-1抗体)治疗与针对靶抗原的药物(双特异性抗cd20/抗cd3抗体)组合。
技术实现思路
0、发明简述
1、根据某些实施方案，本发明提供在个体中治疗癌，缓解其至少一种症状或适应症，或抑制其生长的方法。根据本发明的这个方面的方法包括向所需个体施用治疗有效量的与程序性死亡1(pd-1)特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其与治疗有效量的特异性结合至cd20和cd3的双特异性抗体组合。
2、在本发明的某些实施方案中，提供在个体中治疗癌，缓解其至少一种症状或适应症，或抑制其生长的方法。在本发明的某些实施方案中，提供了延迟肿瘤生长或防止肿瘤复发的方法。根据本发明的这个方面，这些方法包括向所需个体依次施用一个剂量或多个剂量治疗有效量的特异性结合至pd-1的抗体或其抗原结合片段，其与一个剂量或多个剂量治疗有效量的特异性结合至cd20和cd3的双特异性抗体组合。
3、在某些实施方案中，癌或肿瘤是血细胞肿瘤(heme cell tumor)或恶性肿瘤。在某些实施方案中，癌或肿瘤是b细胞肿瘤。在某些实施方案中，b细胞肿瘤选自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞样淋巴瘤(lymphoplasmacytoid lymphoma)、边缘区淋巴瘤(marginal zone lymphoma)、套细胞淋巴瘤、弥漫型大b细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、伯基特淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病和b细胞慢性淋巴细胞白血病。
4、在某些实施方案中，抗pd-1抗体的每个剂量为0.1-20mg/kg个体体重。在某些实施方案中，抗pd-1抗体的每个剂量为0.3mg/kg、1mg/kg或3mg/kg个体体重。在某些实施方案中，抗pd-1抗体的每个剂量为50-600mg。
5、在某些实施方案中，针对cd20和cd3的双特异性抗体的每个剂量为0.1-10mg/kg个体体重。在某些实施方案中，双特异性抗体的每个剂量为10-8000微克。
6、在某些实施方案中，抗pd-1抗体的每个剂量为0.3mg/kg个体体重、1mg/kg个体体重、3mg/kg个体体重或10mg/kg个体体重，并且双特异性抗体的每个剂量为10-3000微克。在某些实施方案中，抗pd-1抗体的每个剂量为1、3或10mg/kg个体体重并且双特异性抗体的每个剂量为100、300、1000或3000微克。在某些实施方案中，抗pd-1抗体的每个剂量为50-300mg并且双特异性抗体的每个剂量为100、300、1000或3000微克。
7、在某些实施方案中，本发明的方法包括在特异性结合至cd20和cd3的双特异性抗体之前、同时或之后施用治疗有效量的抗pd-1抗体。在一个实施方案中，本发明的方法包括在双特异性抗cd20/抗cd3抗体之前施用抗pd-1抗体。
8、在某些实施方案中，本发明的方法包括施用0-50治疗性剂量的抗pd-1抗体和针对cd20和cd3的双特异性抗体中的每一个，其中每个剂量在紧接前面的剂量后0.5-12周施用。在某些实施方案中，抗pd-1抗体的每个剂量每周施用一次、每两周施用一次或每四周施用一次，并且双特异性抗体的每个剂量每周施用一次、每两周施用一次或每四周施用一次。在一个实施方案中，抗pd-1抗体的每个剂量每两周施用一次并且双特异性抗体的每个剂量每周施用一次。
9、在某些实施方案中，双特异性抗体的每个剂量(作为分次剂量)按照多于1份施用，例如，在给药阶段范围内作为2份或更多份施用。
10、在某些实施方案中，抗pd-1抗体和双特异性抗体与第三治疗剂或第三疗法联合施用。
11、根据某些实施方案，抗pd-1抗体或抗原结合蛋白包含重链可变区(hcvr)的重链互补决定区(hcdr)和轻链可变区(lcvr)的轻链cdr，所述重链可变区包含seq id no:1的氨基酸序列，所述轻链链可变区包含seq id no:2的氨基酸序列。可以在本发明方法中使用的这样一种类型的抗原结合蛋白是抗pd-1抗体如regn2810。
12、根据某些实施方案，结合至cd20和cd3的双特异性抗体包含：(i)第一抗原结合臂，其包含seq id no:11的hcvr(a-hcvr)的重链cdr(a-hcdr1、a-hcdr1和a-hcdr3)和seq idno:12的lcvr的轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3)；和(ii)第二抗原结合臂，其包含seq idno:13的hcvr(b-hcvr)的重链cdr(b-hcdr1、b-hcdr2和b-hcdr3)和seq id no:12的lcvr的轻链cdr(lcdr1、lcdr2和lcdr3)。
13、在某些实施方案中，本发明提供单独或与针对cd20和cd3的双特异性抗体组合的抗pd-1抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗或抑制个体(包括人)中癌生长的药物中的用途。在某些实施方案中，癌是b细胞癌。在一个实施方案中，癌是非霍奇金淋巴瘤。在一个实施方案中，癌是霍奇金淋巴瘤。在一个实施方案中，癌是急性淋巴细胞白血病。
14、本发明的其他实施方案将在阅读后面的详述后，变得显而易见。
1.(a)一个或多个剂量的特异性结合人程序性死亡1(pd-1)的抗体或其抗原结合片段和(b)一个或多个剂量的双特异性抗体在制备用于治疗或抑制b细胞癌症患者肿瘤生长的药物中的用途，所述双特异性抗体包含特异性结合人类cd20的第一抗原结合臂和特异性结合人类cd3的第二抗原结合臂，其中：
2.根据权利要求1所述的用途，其中抗pd-1抗体或其抗原结合片段的一个或多个剂量包含0.05-600mg剂量。
3.根据权利要求1所述的用途，其中抗pd-1抗体或其抗原结合片段的每个剂量包含0.1-20mg/kg受试者体重。
4.根据权利要求3所述的用途，其中抗pd-1抗体或其抗原结合片段的每个剂量包含0.3、1、3或10mg/kg受试者体重。
5.根据权利要求1所述的用途，其中双特异性抗体的一个或多个剂量包含10-8000μg。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述双特异性抗体的一个或多个剂量包含30、100、300、1000或2000μg。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述双特异性抗体的每个剂量包含0.1-10mg/kg受试者体重。
8.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段和所述双特异性抗体各自为适合静脉内、皮下或腹膜内施用的形式。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段包括包含seqid no:3的氨基酸序列的hcdr1；包含seq id no:4的氨基酸序列的hcdr2；包含seq id no:5的氨基酸序列的hcdr3；lcdr1包含氨基酸序列seq id no:6；lcdr2包含氨基酸序列seq idno:7；并且lcdr3包含氨基酸序列seq id no:8。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段具有包含氨基酸序列seq id no:1的hcvr和包含氨基酸序列seq id no:2的lcvr。
11.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗pd-1抗体具有包含氨基酸序列seq id no:9的重链和包含氨基酸序列seq id no:10的轻链。
12.根据权利要求1所述的用途，其中所述双特异性抗体的第一抗原结合臂具有包含氨基酸序列seq id no:14的a-hcdr1；包含氨基酸序列seq id no:15的a-hcdr2；包含氨基酸序列seq id no:16的a-hcdr3；包含氨基酸序列seq id no:17的lcdr1；包含氨基酸序列seqid no:18的lcdr2；以及包含氨基酸序列seq id no:19的lcdr3。
13.根据权利要求1所述的用途，其中所述双特异性抗体的第一抗原结合臂具有包含氨基酸序列seq id no:11的a-hcvr和包含氨基酸序列seq id no:12的lcvr。
14.根据权利要求1所述的用途，其中所述双特异性抗体的第二抗原结合臂具有包含氨基酸序列seq id no:20的b-hcdr1；包含氨基酸序列seq id no:21的b-hcdr2；包含氨基酸序列seq id no:22的b-hcdr3；包含氨基酸序列seq id no:17的lcdr1；lcdr2包含氨基酸序列seq id no:18；lcdr3包含氨基酸序列seq id no:19。
15.权利要求1的用途，其中双特异性抗体的第二抗原结合臂具有包含氨基酸序列seqid no:13的b-hcvr，包含氨基酸序列seq id no:12的lcvr。
16.根据权利要求1-15中任一项的用途，其中b细胞癌包含霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞样淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫型大b细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、伯基特淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多毛细胞白血病或b细胞慢性淋巴细胞白血病。
17.根据权利要求1-15中任一项的用途，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段和所述双特异性抗体与第三治疗剂或第三疗法联合施用，所述与第三治疗剂或第三疗法选自放射、手术、化疗剂、癌症疫苗、pd-l1抑制剂、lag-3抑制剂、ctla-4抑制剂、tim3抑制剂、btla抑制剂、tigit抑制剂、cd47抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂、血管内皮生长因子(vegf)拮抗剂、血管生成素-2(ang2)抑制剂、转化生长因子β(tgfβ)抑制剂、表皮生长因子受体(egfr)抑制剂、针对肿瘤特异性抗原的抗体、卡介苗疫苗、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、细胞毒素、白细胞介素6受体抑制剂、白细胞介素4受体(il-4r)抑制剂、il-10抑制剂、il-2、il-7、il-21、il-15、抗体-药物缀合物、抗炎药物和膳食补充剂。
18.权利要求1-15中任一项的用途，其中抗pd-1抗体或其抗原结合片段与双特异性抗体同时或之后施用。
19.权利要求1-15中任一项的用途，其中抗pd-1抗体或其抗原结合片段在双特异性抗体之前施用。
20.权利要求19的用途，其中抗pd-1抗体或其抗原结合片段在双特异性抗体之前1周施用。
21.根据权利要求1-15中任一项的用途，其中抗pd-1抗体或其抗原结合片段的每个剂量配制用于在紧接的前一剂后0.5-12周施用。
22.根据权利要求1-15中任一项的用途，其中双特异性抗体的每个剂量配制用于在紧接的前一剂后0.5-12周施用。
23.根据权利要求23的用途，其中抗pd-1抗体或其抗原结合片段的每个剂量配制用于每两周施用一次，并且双特异性抗体的每个剂量配制用于每周施用一次。
24.根据权利要求1-15中任一项的用途，其中双特异性抗体的每个剂量配制用于在给药期内以2-5次分次施用。
25.根据权利要求1-15中任一项的用途，其中受试者对先前治疗有抗性或反应不足，或在先前治疗后复发。
26.根据权利要求1-15中任一项的用途，其中所述治疗产生选自以下的治疗效果：延迟肿瘤生长、减少肿瘤细胞数量、肿瘤消退、增加存活率、部分反应和完全反应。
27.用于治疗或抑制b细胞癌受试者的肿瘤生长的药物递送系统，其包含：(a)包含特异性结合人程序性死亡1(pd-1)的抗体或其抗原结合片段的药物组合物；以及 (b)包含双特异性抗体的药物组合物，所述双特异性抗体包含特异性结合人cd20的第一抗原结合臂和特异性结合人cd3的第二抗原结合臂，其中：
28.根据权利要求27所述的药物递送系统，其中抗pd-1抗体或抗原结合片段包括包含seq id no:3的氨基酸序列的hcdr1；包含seq id no:4的氨基酸序列的hcdr2；包含seq idno:5的氨基酸序列的hcdr3；包含seq id no:6的氨基酸序列的lcdr1；包含seq id no:7的氨基酸序列的lcdr2；和包含seq id no:8的氨基酸序列的lcdr3。
29.根据权利要求27所述的药物递送系统，其中所述抗pd-1抗体或抗原结合片段包括包含seq id no:1的氨基酸序列的hcvr和包含seq id no:2的氨基酸序列的lcvr。
30.根据权利要求27所述的药物递送系统，其中所述抗pd-1抗体包括包含seq id no:9的氨基酸序列的重链和包含seq id no:10的氨基酸序列的轻链。
31.根据权利要求27所述的药物递送系统，所述双特异性抗体的第一抗原结合臂包括包含seq id no:14的氨基酸序列的a-hcdr1；包含seq id no:15的氨基酸序列的a-hcdr2；包含seq id no:16的氨基酸序列的a-hcdr3；包含氨基酸序列seq id no:17的lcdr1；包含氨基酸序列seq id no:18的lcdr2；和包含氨基酸序列seq id no:19的lcdr3。
32.根据权利要求27所述的药物递送系统，其中所述双特异性抗体的第一抗原结合臂包括包含氨基酸序列seq id no:11的a-hcvr和包含氨基酸序列seq id no:12的lcvr。
33.根据权利要求27所述的药物递送系统，其中所述双特异性抗体的第二抗原结合臂包括包含氨基酸序列seq id no:20的b-hcdr1；包含氨基酸序列seq id no:21的b-hcdr2；包含氨基酸序列seq id no:22的b-hcdr3；包含氨基酸序列seq id no:17的lcdr1；包含氨基酸序列seq id no:18的lcdr2；包含氨基酸序列seq id no:19的lcdr3。
34.根据权利要求27所述的药物递送系统，其中所述双特异性抗体的第二抗原结合臂包括包含氨基酸序列seq id no:13的b-hcvr和包含氨基酸序列seq id no:12的lcvr。
35.根据权利要求27-34中任一项的药物递送系统，其中包含抗pd-1抗体或抗原结合片段的药物组合物与包含双特异性抗体的药物组合物是分开的。
36.根据权利要求27-34中任一项的药物递送系统，其中包含抗pd-1抗体或抗原结合片段的药物组合物和包含双特异性抗体的药物组合物组合成单一组合物。
37.根据权利要求27-34中任一项的药物递送系统，其中双特异性抗体的量为10–8000μg。
38.根据权利要求27-34中任一项的药物递送系统，其中双特异性抗体的量为30、100、300、1000或2000μg。
39.根据权利要求27-34中任一项的药物递送系统，其中抗pd-1抗体或抗原结合片段的量为0.05–600毫克。
40.根据权利要求27-34中任一项的药物递送系统，其还包含选自以下的第三治疗剂：化疗剂、癌症疫苗、pd-l1抑制剂、lag-3抑制剂、ctla-4抑制剂、tim3抑制剂、btla抑制剂、tigit抑制剂、cd47抑制剂、吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)抑制剂、血管内皮生长因子(vegf)拮抗剂、血管生成素-2(ang2)抑制剂、转化生长因子β(tgfβ)抑制剂、表皮生长因子受体(egfr)抑制剂、针对肿瘤特异性抗原的抗体、卡介苗、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、细胞毒素、白细胞介素6受体(il-6r)抑制剂、白细胞介素4受体(il-4r)抑制剂、il-10抑制剂、il-2、il-7、il-21、il-15、抗体-药物偶联物、抗炎药物和膳食补充剂。
