本发明属于有机合成，更具体地，涉及一种十八烷二酸单叔丁酯的制备方法。
背景技术：
1、索马鲁肽是全球第一个也是唯一一个口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂药物，索马鲁肽片剂已获得美国fda批准，用以改善ii型糖尿病成人患者的血糖控制。十八烷二酸单叔丁酯(cas号:843666-40-0)是索玛鲁肽侧链的重要中间体，它也广泛应用于塑料、涂料、胶粘剂等行业。
2、目前，十八烷二酸单叔丁酯已公开的工艺路线都是使用成本较高的十八烷二酸为起始原料，具体方法主要有以下几种：
3、路线一∶十八烷二酸与昂贵的叔丁酯试剂(n,n-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛)反应得到目标产物十八烷二酸单叔丁酯(wo2021168386a1，wo2022125598a1，wo2022178366a1)。该方法虽然操作方便，但是反应试剂比较昂贵，且选择性也不理想，且没有提及纯化除杂的方法，难以应用到工业化生产中。
4、路线二：十八烷二酸与boc酸酐和叔丁醇在dmap的催化下生成目标产物十八烷二酸单叔丁酯(cn108314621a，us2018222960a1，cn115368234a，wo202312829a1，j.med.chem.2021,64,1,616.)。该方法也存在选择性差以及收率不高的问题，且纯化方法是过柱，很难实现工业化。
5、路线三：十八烷二酸在氯化亚砜或者草酰氯作用下生成活泼的十八烷二酰氯中间体，再与叔丁醇反应得到较少的单酰氯单叔丁酯中间体，最后再水解得到目标产物十八烷二酸单叔丁酯(cn115368234a，cn105001140b，cn112939771a)。这些专利报道的十八烷二酸都要好多步才能合成出来，且同样存在选择性差，难以实现工业化的问题。
6、路线四：将十八烷二酸在酸性条件下与醇进行酯化得到二酯，在碱性条件下选择性水解得到十八烷二酸单叔丁酯(cn113061086a)。该方法步骤多，双酯水解生成单酯的选择性很差，提纯困难，收率低，难以实现工业化。
7、路线五：十八烷二酸与叔丁醇在缩合剂dic作用下，合成出十八烷二酸单叔丁酯(ep3321279a1，cn113461519a)。该方法由于十八烷二酸的溶解度差，不仅没有得到高收率，也没有解决提纯问题，还存在如何除去副产物diu的问题，同样难以工业化。
8、以上路线使用的十八烷二酸成本高，市场上流通少，不易得。由于碳链过长，单酯化缺乏选择性，导致收率仅有20～40％。而且在后处理里均没有详细介绍如何除去未反应的原料十八烷二酸以及生成的副产物十八烷二酸二叔丁酯。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明目的在于提供一种原料便宜易得、收率高的十八烷二酸单叔丁酯的制备方法。
2、为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
3、根据本发明实施例的十八烷二酸单叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：
4、步骤s1，9-十八烯二酸在酰化试剂的活化下与叔丁醇反应，生成9-十八烯二酸单叔丁酯；
5、步骤s2，所述9-十八烯二酸单叔丁酯经过钯碳催化氢化反应，生成十八烷二酸单叔丁酯。
6、进一步地，所述9-十八烯二酸由如下方法制备得到：
7、油酸在格拉布催化剂作用下反应生成所述9-十八烯二酸。
8、更进一步地，所述格拉布催化剂选自格拉布一代催化剂、格拉布二代催化剂、格拉布三代催化剂、hoveyda-grubbs催化剂的一种或多种。
9、更进一步地，所述格拉布催化剂为格拉布二代催化剂，所述的油酸与格拉布二代催化剂的摩尔比为1.0：(0.0001-0.005)，且格拉布催化剂催化反应的温度为20-80℃，反应时间为5-24小时。
10、更进一步地，所述格拉布催化剂催化反应结束后，反应液冷却过滤后得到粗品，对所述粗品进行重结晶提纯，得到所述9-十八烯二酸。
11、进一步地，所述步骤s1中，所述酰化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷中的一种或多种。
12、更进一步地，所述9-十八烯二酸、酰化试剂和叔丁醇的摩尔比为1.0：(2.0-4.0)：1.0。
13、更进一步地，所述步骤s1中，在反应结束后，首先过滤以去除残余的9-十八烯二酸，此后滤液分别经酸洗、饱和盐水洗、以及碳酸钠水溶液洗以去除副产物9-十八烯二酸二叔丁酯，得到所述9-十八烯二酸单叔丁酯。
14、进一步地，所述步骤s2中，所述钯碳为10％钯碳，且10％钯碳的投料重量为9-十八烯二酸单叔丁酯重量的5％-10％。
15、更进一步地，所述氢化反应的温度为20-50℃。
16、本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
17、根据本发明实施例的十八烷二酸单叔丁酯的制备方法，相对于现有制备方法使用成本高的十八烷二酸作为原料，以更加简单易得的9-十八烯二酸为原料，有助于降低成本，更适于工业化生产，且解决了十八烷二酸溶解度差的问题，提高了釜率和收率；
18、进一步地，根据本申请的制备方法，不仅克服了传统工艺大量溶剂溶解十八烷二酸做单酯化反应的问题，而且将收率中等的单酯化排到氢化前面，节省了钯碳催化剂，进一步降低了生产成本；
19、进一步地，根据本申请的制备方法，每一步中间产物的纯化方法简便，且操作条件温和简便，降低生产成本，便于操作，适合工业生产。
1.一种十八烷二酸单叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述9-十八烯二酸由如下方法制备得到：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述格拉布催化剂选自格拉布一代催化剂、格拉布二代催化剂、格拉布三代催化剂、hoveyda-grubbs催化剂的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述格拉布催化剂为格拉布二代催化剂，所述的油酸与格拉布二代催化剂的摩尔比为1.0：(0.0001-0.005)，且格拉布催化剂催化反应的温度为20-80℃，反应时间为5-24小时。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述格拉布催化剂催化反应结束后，反应液冷却过滤后得到粗品，对所述粗品进行重结晶提纯，得到所述9-十八烯二酸。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征至于，所述步骤s1中，所述酰化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述9-十八烯二酸、酰化试剂和叔丁醇的摩尔比为1.0：(2.0-4.0)：1.0。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s1中，在反应结束后，首先过滤以去除残余的9-十八烯二酸，此后滤液分别经酸洗、饱和盐水洗、以及碳酸钠水溶液洗以去除副产物物9-十八烯二酸二叔丁酯，得到所述9-十八烯二酸单叔丁酯。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s2中，所述钯碳为10％钯碳，且10％钯碳的投料重量为9-十八烯二酸单叔丁酯重量的5％-10％。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述氢化反应的温度为20-50℃。
