本公开涉及核苷酸测序。
背景技术：
1、具有在内直径方面大约一纳米的孔大小的纳米膜器件在快速核苷酸测序方面示出了希望。当跨浸在导电流体中的纳米孔而施加电压信号的时候，电场可使导电流体中的离子移动通过纳米孔。离子在导电流体中通过纳米孔的移动可以引起小的离子电流。施加的电压还可以将待测序的分子移动到纳米孔中、移动穿过纳米孔或从纳米孔移出。离子电流的水平(或相应的电压)取决于纳米孔的大小和化学结构以及已移动到纳米孔中的特定分子。
2、作为移动通过纳米孔的dna分子(或其它待测序的核酸分子)的替代，分子(例如，被添加至dna链的核苷酸)可以包括特定大小和/或结构的特定标记。可以测量包括纳米孔的电路中的离子电流或电压(例如，在积分电容器处)，作为测量对应于分子的纳米孔电阻的方式，从而允许检测纳米孔中的特定分子以及核酸的特定位置处的特定核苷酸。
3、基于纳米孔的测序传感器芯片可以用于dna测序。基于纳米孔的测序传感器芯片可以并入大量传感器单元，其被配置为用于并行dna测序的阵列。例如，基于纳米孔的测序传感器芯片可以包括被布置在二维阵列中的100,000或更多单元，用于并行地为100,000或更多dna分子测序。在不损害测量的情况下，可能难以将这么多单元装入传感器芯片中。高效地操作这样的传感器芯片上的电路可能也是困难的。
技术实现思路
1、本文中描述的技术涉及将具有不同相位的ac信号施加到由纳米孔传感器芯片中的相同数据采样电路服务的纳米孔单元的不同群组。由于ac信号的不同相位，在一定时间段期间，纳米孔单元的第一群组可处于暗时段，并且没有被数据采样电路(例如，模数转换器(adc))采样或被最小采样来捕获有用的数据，而纳米孔单元的第二群组可处于亮时段，并且来自纳米孔单元的第二群组的输出信号可被模数转换器采样。可以基于施加的ac信号来动态地改变adc的参考电平设置，以充分利用adc的动态范围。本文中描述的技术还可以应用于使用周期性改变的dc偏压的系统，其在电极被再充电的时候也可具有“暗”时段。
2、根据一个实施例，用于核酸(例如，dna)测序的传感器芯片包括组织成n个群组的第一组单元，其中n是两个或更多的整数。每个单元包括单元电极，其被配置为向单元提供ac信号用于表征核酸分子的核苷酸。用于核酸测序的传感器芯片还包括至少n个电路，其中至少n个电路中的每个电路被配置为向单元的n个群组中的单元的相应群组的一个或多个单元电极提供单独可配置的ac信号。
3、根据另一个实施例，用于核酸测序的传感器芯片包括一组单元。该组单元中的每个单元可以包括被配置为接收与核苷酸连接的标记的纳米孔；纳米孔驻留在其中的膜，其中该膜在电路中起电容器的作用并且纳米孔起电阻器的作用；第一电极，其电耦合到单元的第一端上的电路；以及第二电极，其耦合到所述单元的第二端上的电路并由该组单元中的两个或更多单元共享。传感器芯片还包括控制电路，该控制电路被配置为通过第一电极施加第一ac信号以对电容器进行预充电，并且通过第二电极施加第二信号以经由纳米孔来对预充电的电容器进行充电或放电。
4、根据另一个实施例，一种使用包括一组单元的传感器芯片进行核酸测序的方法可以包括：将第一ac信号施加到该组单元中的单元的第一群组，以及将第二ac信号施加到该组单元中的单元的第二群组，其中第一ac信号和第二ac信号具有不同的相位。该方法还可以包括在第一ac信号的第一部分期间，使用模数转换器(adc)对来自单元的第一群组的输出信号进行采样，而不对来自单元的第二群组的输出信号进行采样。该方法可以进一步包括，在第一ac信号的第二部分期间，使用adc对来自单元的第二群组的输出信号进行采样，而不对来自单元的第一群组的输出信号进行采样。
5、以下详细描述本发明的这些和其它实施例。例如，其它实施例涉及与本文中描述的方法相关联的系统、设备和计算机可读介质。
6、换句话说，本发明提供了一种用于核酸测序的传感器芯片，所述传感器芯片包括组织成n个群组的第一组单元，n是两个或更多的整数，每个单元具有单元电极，其被配置为向单元提供ac信号以用于表征核酸分子的核苷酸；以及至少n个电路，至少n个电路中的每个电路都配置为向n个群组中的一个或多个单元的相应群组的一个或多个单元电极提供可单独配置的ac信号。
7、第一组单元中的每个单元可包括配置为向该单元提供第二信号的公共电极，该公共电极由第一组单元中的两个或更多单元共享。第一组单元中的每个单元可以进一步包括定位在单元电极和公共电极之间的纳米孔，其中该纳米孔被配置为接收与核苷酸连接的标记，并充当单元电极和公共电极之间的可变电阻器。第一组单元中的每个单元还可以进一步包括耦合到单元电极的积分电容器；并且至少n个电路中的每个电路可以被配置为用ac信号对来自n个群组的一个或多个单元的相应群组的积分电容器进行预充电。在这种情况下，一个或多个单元的群组的预充电积分电容器可以被配置为由第二信号充电或放电。
8、传感器芯片还可以进一步包括耦合至第一组单元的采样电路，其中n个电路被配置为向n个群组提供不同的ac信号；并且采样电路被配置为基于提供给n个群组的ac信号来选择性地对来自n个群组的一个或多个单元的一个或多个群组的电压信号进行采样。在第一时间段期间，提供给n个群组的一个或多个单元的第一群组的一个或多个单元电极的ac信号的电压水平可以高于提供给一个或多个单元的第一群组的公共电极的第二信号的电压水平；提供给n个群组的一个或多个单元的第二群组的一个或多个单元电极的ac信号的电压水平可以低于提供给一个或多个单元的第二群组的公共电极的第二信号的电压水平；并且采样电路可以被配置为对来自一个或多个单元的第一群组或一个或多个单元的第二群组的电压信号进行采样，但不是二者。在第二时间段期间，提供给n个群组的一个或多个单元的第一群组的一个或多个单元电极的ac信号的电压水平可以高于提供给一个或多个单元的第一群组的公共电极的第二信号的电压水平；提供给n个群组的一个或多个单元的第二群组的一个或多个单元电极的ac信号的电压水平可以高于提供给一个或多个单元的第二群组的公共电极的第二信号的电压水平；并且所述采样电路可以被配置为执行以下各项之一：以第一采样速率对来自一个或多个单元的第一群组的电压信号进行采样，而不对来自一个或多个单元的第二群组的电压信号进行采样；以第一采样速率对来自一个或多个单元的第二群组的电压信号进行采样，而不对来自一个或多个单元的第一群组的电压信号进行采样；以及以第二采样速率对来自一个或多个单元的第一群组的电压信号进行采样和以第三采样速率对来自一个或多个单元的第二群组的电压信号进行采样，其中第二采样速率和第三采样速率低于第一采样速率。采样电路还可以包括模数转换器(adc)；采样电路可以被配置为基于提供给n个群组的不同ac信号动态地改变针对adc的参考电平设置。
9、传感器芯片的ac信号可以是矩形波，并且可以具有等于或小于50％的占空比。所述第二信号可以是频率低于所述ac信号的频率的第二ac信号，或者可以是dc信号。n个电路可以被配置为向n个群组中的一个或多个单元的不同群组提供具有不同相位的ac信号。
10、传感器芯片可以进一步包括组织成n个群组的第二组单元，第二组单元中的每个单元具有单元电极，该单元电极被配置为向单元提供ac信号以用于表征核酸分子的核苷酸，其中至少n个电路中的每个电路被配置为向第一组单元的n个群组中的相应群组的一个或多个单元电极以及第二组单元的n个群组中的相应群组的一个或多个单元电极提供可单独配置的ac信号。另外，传感器芯片还可以包括第一采样电路，该第一采样电路耦合到第一组单元并且被配置为对来自第一组单元的n个群组中的一个或多个群组的电压信号选择性地采样；以及第二采样电路，其耦合到第二组单元并且被配置为对来自第二组单元的n个群组中的一个或多个群组的电压信号选择性地采样。
11、传感器芯片还可包括两个或更多流体通道，其中不同流体通道中的单元被组织成n个群组中的不同群组。至少n个电路中的每个电路可以包括开关，该开关被配置为将单元电极交替地连接到两个电压水平；并且每个开关由ac控制信号控制。n个群组中的每一个可以包括至少一个单元。
12、第一组单元中的每个单元可以包括开关，该开关被配置为将单元电极交替地连接到两个电压水平；每个开关由ac控制信号控制；其中至少n个电路中的每个电路包括相应群组中的一个或多个单元的一个或多个开关；并且相应群组中的一个或多个单元的一个或多个开关接收相同的ac控制信号。
13、本发明还提供了一种用于核酸测序的传感器芯片，其包括一组单元，其中该组单元中的每个单元均包括被配置为接收连接至核苷酸的标记的纳米孔；纳米孔驻留在其内的膜，其中该膜在电路中起电容器的作用并且纳米孔起电阻器的作用；在单元的第一端上电耦合到电路的第一电极；第二电极，其在单元第二端上耦合到电路并由该组单元中的两个或更多单元共享；以及控制电路，其被配置为通过第一电极施加第一ac信号以对电容器进行预充电；并通过第二电极施加第二信号以经由纳米孔对预充电的电容器进行充电或放电。
14、在这种情况下，每个单元的第一电极可以独立于该组单元中的其它单元的第一电极。该组单元中的每个单元还可以包括积分电容器；并且控制电路还可以被配置为通过第一电极施加第一ac信号以对积分电容器进行预充电；并通过第二电极施加第二信号以经由纳米孔对预充电的积分电容器进行充电或放电。第二信号可以是dc信号或频率小于第一ac信号的频率的第二ac信号。该组单元可以耦合到模数转换器。该组单元中的每个单元还可以包括开关，该开关被配置为由ac控制信号控制以将第一电极交替地连接到两个电压水平以用于将第一ac信号施加到第一电极。
15、本发明还提供用于核酸测序的传感器芯片，其包括组织为n个群组的第一组单元，n是两个或更多的整数，每个单元具有被配置为向单元提供ac信号以用于表征核酸分子的核苷酸的单元电极；模数转换器(adc)，其耦合到第一组单元并被配置为转换来自第一组单元的输出信号；以及控制电路，被配置为将第一ac信号施加到单元的n个群组中的单元的第一群组；将第二ac信号施加到单元的n个群组中的单元的第二群组，其中第一ac信号和第二ac信号具有不同的相位；并且在第一ac信号的第一部分期间，使adc转换来自单元的第一群组的输出信号，而不转换来自单元的第二群组的输出信号。
16、本发明还提供了一种使用包括一组单元的传感器芯片进行核酸测序的方法，该方法包括将第一ac信号施加至该组单元中的单元的第一群组；将第二ac信号施加到该组单元中的单元的第二群组，其中第一ac信号和第二ac信号具有不同的相位；在第一ac信号的第一部分期间，使用模数转换器(adc)对来自单元的第一群组的输出信号进行采样，而不对来自单元的第二群组的输出信号进行采样；并且在第一ac信号的第二部分期间，使用adc对来自单元的第二群组的输出信号进行采样，而不对来自单元的第一群组的输出信号进行采样。
17、将所述第一ac信号施加到该组单元中的单元的第一群组可以包括：将所述第一ac信号施加到单元的第一群组中的每个单元的单元电极；并且将第二ac信号施加到该组单元中的单元的第二群组可以包括将第二ac信号施加到单元的第二群组中的每个单元的单元电极。
18、该方法可以进一步包括将公共信号施加到由该组单元组共享的公共电极，其中该公共信号是dc信号或第三ac信号，其频率小于第一ac信号的频率和第二ac信号的频率。而且，该方法可以进一步包括在第一ac信号的第三部分期间，使用adc对来自单元的第二群组和单元的第一群组二者的输出信号进行采样。而且，可以改变基于第一ac信号和第二ac信号的针对adc的参考电平设置。
19、本发明还提供一种包括计算机可读介质的计算机产品，该计算机可读介质存储了用于控制计算机系统以执行以上方法中的任何的操作的多个指令。
20、本发明进一步提供一种系统，该系统包括所公开的计算机产品和用于执行存储在计算机可读介质上的指令的一个或多个处理器。
1.一种用于核酸测序的传感器芯片，所述传感器芯片包括：
2.根据权利要求1所述的传感器芯片，其中，所述第一组单元中的每个单元包括：
3.根据权利要求2所述的传感器芯片，其中，所述第一组单元中的每个单元还包括定位在所述单元电极和所述公共电极之间的纳米孔，其中，所述纳米孔被配置为接收连接至核苷酸的标记，并充当在单元电极和公共电极之间的可变电阻器。
4.根据权利要求2所述的传感器芯片，其中：
5.根据权利要求4所述的传感器芯片，其中，一个或多个单元的群组的预充电的积分电容器被配置为由所述第二信号充电或放电。
6.根据权利要求2所述的传感器芯片，还包括耦合到所述第一组单元的采样电路，其中：
7.根据权利要求1所述的传感器芯片，其中，所述n个电路被配置为向所述n个群组中的一个或多个单元的不同群组提供具有不同相位的ac信号。
8.根据权利要求1所述的传感器芯片，此外包括：
9.根据权利要求1所述的传感器芯片，还包括两个或更多流体通道，其中，不同流体通道中的单元被组织为n个群组中的不同群组。
10.根据权利要求1所述的传感器芯片，其中：
11.根据权利要求1所述的传感器芯片，其中：
12.一种用于核酸测序的传感器芯片，其包括一组单元，其中该组单元中的每个单元包括：
13.一种用于核酸测序的传感器芯片，包括：
14.一种使用包括一组单元的传感器芯片进行核酸测序的方法，该方法包括：
15.一种计算机产品，包括存储多个指令的计算机可读介质，所述多个指令用于控制计算机系统执行以上任何方法的操作。
