本技术涉及治疗乳腺癌，包括局部晚期或转移性er+、her2-乳腺癌，包含向需要治疗的受试者施用式(i)的化合物。
背景技术：
1、在美国(us)，乳腺癌是女性癌症死亡的第二大原因，预计2018年约41,000名女性死于乳腺癌。虽然乳腺癌在男性中不太常见，但男性占所有新诊断病例的约1％，并且预计2018年将有近500名男性死于该疾病(seigel r.l等人，cancer statistics,ca cancer jclin.2018,68(1)；7-30.).
2、据估计，截至2017年1月，约155,000名患有转移性乳腺癌(mbc)的女性居住在美国。另据报道，患有mbc的女性人数正在增加，主要是因为治疗的改进和美国人口的老龄化。从2000年到2010年，患有mbc的女性的估计人数增加了17％，并且预计从2010年到2020年将增加31％(mariotto a.b等人，“estimation of the number of women living withmetastatic breast cancer in the united states”cancer epidemiol.biomarkersprev.2017,26(6):809-815.).
3、晚期乳腺癌或mbc的治疗选项取决于多种不同的因素，包括肿瘤是否表达激素受体，即雌激素受体(er)和/或孕激素受体，或人表皮生长因子受体2(her2)。患有mbc的女性的护理标准是单独或组合的内分泌疗法、化学疗法和/或靶向疗法。患有er阳性(er+)和her2阴性(her2-)mbc的患者用内分泌疗法治疗，有时与靶向药物如cdk4/6抑制剂(cdki)组合。在患有侵袭性疾病或疾病在内分泌疗法中继续进展的患者中，可以开展化学疗法。
4、患有er+、her2-mbc的女性的当前护理标准是内分泌疗法+/-cdki或mtor抑制剂。内分泌疗法包括卵巢切除或抑制(对于绝经前女性)、他莫昔芬(选择er调节剂)、芳香化酶抑制剂和氟维司群(serd)。转移性乳腺癌仍然无法治愈，并且内分泌疗法的排序是用于治疗er+乳腺癌的推荐方法。将包括cdki和mtor抑制剂在内的靶向药剂添加到内分泌疗法的主链中进一步改善患者结果。
5、氟维司群被认为是晚期疾病环境中er靶向的内分泌方案的基石组分，并且经由蛋白质降解的间接机制起作用，导致er的不稳定。单药剂氟维司群在第1、15和29天时以500mgim给药，并且此后每月一次。氟维司群的功效是通过与选择性芳香化酶抑制剂阿那曲唑在患有局部晚期或mbc的绝经后女性中的2个随机分组的对照临床试验中进行比较而确立的(astra zeneca faslodex full prescribing information，2019年3月修订)。在辅助或晚期疾病环境中，所有患者在先前用抗雌激素或孕激素治疗乳腺癌的疗法后均进展。在两项试验中，患有可测量的和/或可评估的疾病的符合条件的患者被随机分组为接受每月一次的氟维司群250mg im(28天+3天)或每天一次口服施用阿那曲唑1mg。在最短14.6个月的随访持续时间后，试验的结果排除了氟维司群相对于阿那曲唑的劣效性。在随访持续时间2年或更长时间后，2个治疗组之间的总生存期(os)没有统计学显著差异。第三项研究比较了氟维司群500mg剂量与氟维司群250mg剂量。在最短18个月的随访持续时间后，本研究的结果显示氟维司群500mg的无进展生存期(pfs)在统计学上显著优于氟维司群250mg(分别为6.5个月相对于5.4个月)。在2个治疗组之间，os没有统计学显著差异(对于氟维司群500mg为25.1个月，并且对于氟维司群250mg为22.8个月)。总应答率相似；500mg剂量的应答率为13.8％(95％置信区间[ci]9.7-18.8％)，并且250mg剂量的应答率为14.6％(ci 10.5-19.4％)(astra zeneca faslodex full prescribing information，2019年3月修订)。
技术实现思路
1、在一个方面中，本技术涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物，
2、或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中：
3、每个r1和每个r2独立地选自由卤代、or5、n(r5)(r6)、no2、cn、so2(r5)、c1-c6烷基和c3-c6环烷基组成的群组；
4、r3和r4均为氢，或与它们所附接的碳一起形成羰基；
5、每个r5和每个r6独立地选自由氢、c1-c6烷基和c3-c6环烷基组成的群组；
6、m是0、1、2、3、4或5；并且
7、n是0、1、2、3或4。
8、在一个实施例中，乳腺癌是er+、her2-。
9、在一个实施例中，乳腺癌是转移性的或局部晚期的。
10、在一个实施例中，每个r1和每个r2独立地选自由卤代和or5组成的群组。
11、在一个实施例中，r3和r4均为氢。
12、在一个实施例中，r3和r4与它们所附接的碳一起形成羰基。
13、在一个实施例中，m和n各自为0。在一个实施例中，m和n各自为1。在一个实施例中，m和n中的一个是0，并且另一个是1。例如，在一个实施例中，m为0且n为1。在另一个实施例中，m为0且n为1。
14、在一个实施例中，式(i)的化合物是：
15、
16、
17、
18、或前述任一项的药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药。
19、在一个实施例中，所述方法包含向受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或同位素衍生物。
20、在一个实施例中，式(i)的化合物被口服施用于受试者。
21、在一个实施例中，将治疗有效量的式(i)的化合物每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用于受试者。在一个实施例中，将治疗有效量的式(i)的化合物每天一次施用于受试者。在一个实施例中，治疗有效量的式(i)的化合物一次性全部施用于受试者，或者分两、三或四部分施用。
22、在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量为约3mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg。
23、在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量为约10mg至约1000mg。
24、在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量为约20mg至约700mg。
25、在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量为约30mg至约500mg。
26、在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量为约30mg至约120mg。
27、在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量为约10至约40mg、约20至约50mg、约30至约60mg、约40至约70mg、约50至约80mg、约60至约90mg、约70至约100mg、约80至约110mg、约90至约120mg、约100至约130mg、约110至约140mg、约120至约150mg、约130至约160mg、约140至约170mg、约150至约180mg、约160至约190mg、约170至约200mg、约180至约210mg、约190至约220mg、约200至约230mg、约210至约240mg、约220至约250mg、约230至约260mg、约240至约270mg、约250至约280mg、约260至约290mg、约270至约300mg、约280至约310mg、约290至约320mg、约300至约330mg、约310至约340mg、约320至约350mg、约330至约360mg、约340至约370mg、约350至约380mg、约360至约390mg或约370至约400mg。
28、在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约3,500ng*hr/ml、约3,600ng*hr/ml、约3,700ng*hr/ml、约3,800ng*hr/ml、约3,900ng*hr/ml、约4,000ng*hr/ml、约4,100ng*hr/ml、约4,200ng*hr/ml、约4,300ng*hr/ml、4,400ng*hr/ml、约4,500ng*hr/ml、约4,600ng*hr/ml、约4,700ng*hr/ml、约4,800ng*hr/ml、约4,900ng*hr/ml或约5,000ng*hr/ml的平均第15天auctau。
29、在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约3,500ng*hr/ml且小于约4,000ng*hr/ml的平均第15天auctau。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约3,600ng*hr/ml且小于约4,100ng*hr/ml的平均第15天auctau。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约3,700ng*hr/ml且小于约4,200ng*hr/ml的平均第15天auctau。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约3,800ng*hr/ml且小于约4,300ng*hr/ml的平均第15天auctau。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约3,900ng*hr/ml且小于约4,400ng*hr/ml的平均第15天auctau。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约4,000ng*hr/ml且小于约4,500ng*hr/ml的平均第15天auctau。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约4,100ng*hr/ml且小于约4,600ng*hr/ml的平均第15天auctau。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约4,200ng*hr/ml且小于约4,700ng*hr/ml的平均第15天auctau。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约4,300ng*hr/ml且小于约4,800ng*hr/ml的平均第15天auctau。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约4,400ng*hr/ml且小于约4,900ng*hr/ml的平均第15天auctau。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约4,500ng*hr/ml且小于约5,000ng*hr/ml的平均第15天auctau。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约4,600ng*hr/ml且小于约5,100ng*hr/ml的平均第15天auctau。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约4,700ng*hr/ml且小于约5,200ng*hr/ml的平均第15天auctau。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约4,800ng*hr/ml且小于约5,300ng*hr/ml的平均第15天auctau。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约4,900ng*hr/ml且小于约5,400ng*hr/ml的平均第15天auctau。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约5,000ng*hr/ml且小于约5,500ng*hr/ml的平均第15天auctau。
30、在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约4,000ng*hr/ml且小于约4,200ng*hr/ml的平均第15天auctau。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约3,900ng*hr/ml且小于约4,300ng*hr/ml的平均第15天auctau。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约3,800ng*hr/ml且小于约4,400ng*hr/ml的平均第15天auctau。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约3,700ng*hr/ml且小于约4,500ng*hr/ml的平均第15天auctau。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约3,600ng*hr/ml且小于约4,600ng*hr/ml的平均第15天auctau。
31、在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约200ng/ml、约205ng/ml、约210ng/ml、约215ng/ml、约220ng/ml、约225ng/ml、约230ng/ml、约235ng/ml、约240ng/ml、约245ng/ml或约250ng/ml的平均第15天cmax。
32、在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约200ng/ml且小于约220ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约205ng/ml且小于约225ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约210ng/ml且小于约230ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约215ng/ml且小于约235ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约220ng/ml且小于约240ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约225ng/ml且小于约245ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约230ng/ml且小于约250ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约235ng/ml且小于约255ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约240ng/ml且小于约260ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约245ng/ml且小于约265ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约250ng/ml且小于约270ng/ml的平均第15天cmax。
33、在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约214ng/ml且小于约236ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约213ng/ml且小于约237ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约212ng/ml且小于约238ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约211ng/ml且小于约239ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约210ng/ml且小于约240ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约205ng/ml且小于约245ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约200ng/ml且小于约250ng/ml的平均第15天cmax。
34、在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约223ng/ml且小于约225ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约222ng/ml且小于约226ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约221ng/ml且小于约227ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约220ng/ml且小于约228ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约219ng/ml且小于约229ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约218ng/ml且小于约230ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约217ng/ml且小于约231ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约216ng/ml且小于约232ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约215ng/ml且小于约233ng/ml的平均第15天cmax。在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量导致大于约214ng/ml且小于约234ng/ml的平均第15天cmax。
35、在一个实施例中，式(i)的化合物被配制成片剂。在一个实施例中，片剂包含式(i)的化合物以及任选地以下中的一种或多种：乳化剂；表面活性剂；粘合剂；崩解剂；助流剂(glidant)；和润滑剂。在一个实施例中，乳化剂是羟丙甲纤维素(hypromellose)。在一个实施例中，表面活性剂是维生素e聚乙二醇琥珀酸盐。在一个实施例中，粘合剂是微晶纤维素或乳糖一水合物。在一个实施例中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在一个实施例中，助流剂是二氧化硅。在一个实施例中，润滑剂是硬脂酰富马酸钠。在一个实施例中，需要治疗的受试者处于进食状态。在一个实施例中，需要治疗的受试者处于禁食状态。
36、在一个方面，本技术涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的如本文定义的式(i)的化合物，进一步包含向有需要的受试者施用治疗有效量的cdk4/6抑制剂。在一个实施例中，cdk4/6抑制剂是shr6390、曲拉西利(trilaciclib)、来罗西利(lerociclib)、at7519m、地那西利(dinaciclib)、瑞博西尼(riboclib)、阿贝西利(abemaciclib)或帕博西尼(palbociclib)。在一个实施例中，cdk4/6抑制剂是帕博西尼。
37、在一个实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含向所述受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物，并且进一步包含施用治疗有效量的帕博西尼，所述治疗有效量的帕博西尼每天一次施用于所述受试者。在一个实施例中，帕博西尼的治疗有效量为60mg、75mg、100mg或125mg。在一个实施例中，帕博西尼每天施用一次，持续最多21个连续日，随后为最多7个连续日停止治疗，其中用帕博西尼治疗随后停止治疗的周期被重复一次、两次、三次、四次、五次或更多次。在一个实施例中，式(i)的化合物每天施用一次，持续最多21个连续日，随后为最多7个连续日停止治疗，其中用式(i)的化合物治疗随后停止治疗的周期被重复一次、两次、三次、四次、五次或更多次。在一个实施例中，当受试者处于进食状态时，向有需要的受试者施用式(i)的化合物和帕博西尼。在一个实施例中，当受试者处于禁食状态时，向有需要的受试者施用式(i)的化合物和帕博西尼。
38、在一个方面中，本技术涉及一种治疗有需要的受试者的转移性乳腺癌的方法，所述方法包含每天一次口服施用治疗有效量的式(i)的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，其中式(i)的化合物选自由以下组成的群组：
39、
40、
41、
42、在一个实施例中，治疗有效量的式(i)的化合物一次性全部施用于受试者，或者分两、三或四部分施用。
43、在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量为约30mg至约1000mg。
44、在一个实施例中，式(i)的化合物的治疗有效量为约10至约40mg、约20至约50mg、约30至约60mg、约40至约70mg、约50至约80mg、约60至约90mg、约70至约100mg、约80至约110mg、约90至约120mg、约100至约130mg、约110至约140mg、约120至约150mg、约130至约160mg、约140至约170mg、约150至约180mg、约160至约190mg、约170至约200mg、约180至约210mg、约190至约220mg、约200至约230mg、约210至约240mg、约220至约250mg、约230至约260mg、约240至约270mg、约250至约280mg、约260至约290mg、约270至约300mg、约280至约310mg、约290至约320mg、约300至约330mg、约310至约340mg、约320至约350mg、约330至约360mg、约340至约370mg、约350至约380mg、约360至约390mg或约370至约400mg。
45、在一个实施例中，式(i)的化合物被配制成片剂。
46、在一个方面中，本技术涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物，其中所述式(i)的化合物是式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)、式(i-i)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、或前药，进一步包含向有需要的受试者施用治疗有效量的cdk4/6抑制剂。在一个实施例中，cdk4/6抑制剂是shr6390、曲拉西利、来罗西利、at7519m、地那西利、瑞博西尼、阿贝西利或帕博西尼。在一个实施例中，cdk4/6抑制剂是帕博西尼。
47、在一个实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含向所述受试者施用治疗有效量的式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物，并且进一步包含施用治疗有效量的帕博西尼，所述治疗有效量的帕博西尼与式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物的施用同时施用。在一个实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含向所述受试者施用治疗有效量的式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)化合物，并且进一步包含施用治疗有效量的帕博西尼，在施用式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物之前施用治疗有效量的帕博西尼。在一个实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含向所述受试者施用治疗有效量的式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物，并且进一包含施用治疗有效量的帕博西尼，在施用式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物之后施用治疗有效量的帕博西尼。在一些实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含向所述受试者施用治疗有效量的式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物，并且进一步包含施用治疗有效量的帕博西尼，式(i-a)，式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物的施用和帕博西尼的施用在时间上分开，使得两种化合物及其各自的赋形剂(如果存在)不在受试者的胃中混合。
48、在一个实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含向所述受试者施用治疗有效量的式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物，并且进一步包含施用治疗有效量的帕博西尼，在施用式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物之前至少5、至少10、至少15、至少20、至少25或至少30分钟施用治疗有效量的帕博西尼。在一个实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含向所述受试者施用治疗有效量的式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物，并且进一步包含施用治疗有效量的帕博西尼，在施用式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物之前至少30分钟施用治疗有效量的帕博西尼。在一个实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含向所述受试者施用治疗有效量的式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物，并且进一步包含施用治疗有效量的帕博西尼，在施用式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物之前30至60分钟施用治疗有效量的帕博西尼。
49、在一个实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含向所述受试者施用治疗有效量的式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物，并且进一步包含施用治疗有效量的帕博西尼，在施用式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物之后至少5、至少10、至少15、至少20、至少25或至少30分钟施用治疗有效量的帕博西尼。在一个实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含向所述受试者施用治疗有效量的式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)化合物，并且进一步包含施用治疗有效量的帕博西尼，在施用式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物之后至少30分钟施用治疗有效量的帕博西尼。在一个实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含向所述受试者施用治疗有效量的式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物，并且进一步包含施用治疗有效量的帕博西尼，在施用式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物之后30至60分钟施用治疗有效量的帕博西尼。
50、在一个实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含向所述受试者施用治疗有效量的式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物，并且进一步包含施用治疗有效量的帕博西尼，所述治疗有效量的帕博西尼每天一次施用于受试者。在一个实施例中，帕博西尼的治疗有效量为60mg、75mg、100mg或125mg。在一个实施例中，帕博西尼每天施用一次，持续最多21个连续日，随后为最多7个连续日停止治疗，其中用帕博西尼治疗随后停止治疗的周期被重复一次、两次、三次、四次、五次或更多次。在一个实施例中，式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物每天施用一次，持续最多21个连续日，随后为最多7个连续日停止治疗，其中用式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物治疗随后停止治疗的周期被重复一次、两次、三次、四次、五次或更多次。在一个实施例中，当受试者处于进食状态时，向有需要的受试者施用式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物和帕博西尼。在一个实施例中，当受试者处于禁食状态时，向有需要的受试者施用式(i-a)、式(i-b)、式(i-c)、式(i-d)、式(i-e)、式(i-f)、式(i-g)、式(i-h)或式(i-i)的化合物和帕博西尼。
51、在一个方面，本技术涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，所述方法包含：(i)每天一次口服施用治疗有效量的式(i-c)的化合物，
52、或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，和(ii)每天一次口服施用帕博西尼。在一个方面中，本技术涉及一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，所述方法包含：(i)每天一次口服施用治疗有效量的式(i-c)的化合物，和(ii)每天一次口服施用帕博西尼。在一个实施例中，式(i-c)的化合物的治疗有效量为约30mg至约1000mg。在一个实施例中，帕博西尼的治疗有效量为60mg、75mg、100mg或125mg。在一个实施例中，帕博西尼每天施用一次，持续最多21个连续日，随后为最多7个连续日停止治疗，其中用帕博西尼治疗随后停止治疗的周期被重复一次、两次、三次、四次、五次或更多次。在一个实施例中，式(i-c)的化合物每天施用一次，持续最多21个连续日，随后为最多7个连续日停止治疗，其中用式(i-c)的化合物治疗随后停止治疗的周期被重复一次、两次、三次、四次、五次或更多次。在一个实施例中，当受试者处于进食状态时，向有需要的受试者施用式(i-c)的化合物和帕博西尼。在一个实施例中，当受试者处于禁食状态时，向有需要的受试者施用式(i-c)的化合物和帕博西尼。
53、在一个实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含每天一次口服施用治疗有效量的式(i-c)的化合物，以及进一步每天一次口服施用帕博西尼，施用式(i-c)的化合物和施用帕博西尼在时间上分开，使得两种化合物及其各自的赋形剂(如果存在)不在受试者的胃中混合。在一个实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含每天一次口服施用治疗有效量的式(i-c)的化合物，以及进一步每天一次口服施用帕博西尼，在施用式(i-c)的化合物之前施用帕博西尼。在一个实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含每天一次口服施用治疗有效量的式(i-c)的化合物，以及进一步每天一次口服施用帕博西尼，在施用式(i-c)的化合物之前至少5、至少10、至少15、至少20、至少25或至少30分钟施用帕博西尼。在一个实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含每天一次口服施用治疗有效量的式(i-c)的化合物，以及进一步每天一次口服施用帕博西尼，在施用式(i-c)的化合物之前至少30分钟施用帕博西尼。在一个实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含每天一次口服施用治疗有效量的式(i-c)的化合物，以及进一步每天一次口服施用帕博西尼，在施用式(i-c)的化合物之前30至60分钟施用帕博西尼。
54、在一个实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含每天一次口服施用治疗有效量的式(i-c)的化合物，以及进一步每天一次口服施用帕博西尼，在施用式(i-c)的化合物之后施用帕博西尼。在一个实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含每天一次口服施用治疗有效量的式(i-c)的化合物，以及进一步每天一次口服施用帕博西尼，在施用式(i-c)的化合物之后至少5、至少10、至少15、至少20、至少25或至少30分钟施用帕博西尼。在一个实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含每天一次口服施用治疗有效量的式(i-c)的化合物，并且进一步每天一次口服施用帕博西尼，在施用式(i-c)的化合物之后至少30分钟施用帕博西尼。在一个实施例中，用于治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法包含每天一次口服施用治疗有效量的式(i-c)的化合物，以及进一步每天一次口服施用帕博西尼，在施用式(i-c)的化合物之后30至60分钟施用帕博西尼。
55、在一个方面中，本技术涉及一种用于患者的选择性雌激素受体降解的方法，所述方法包含：(i)每天一次口服施用治疗有效量的式(i-c)的化合物，
56、或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，以及(ii)每天一次口服施用帕博西尼。
57、在一个方面中，本技术涉及一种用于抑制有需要的受试者的细胞周期蛋白依赖性激酶的方法，所述方法包含：(i)每天一次口服施用治疗有效量的式(i-c)的化合物，
58、或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物或前药，以及(ii)每天一次口服施用帕博西尼。
59、在一个方面中，本技术涉及一种试剂盒，其包含：式(i-c)的化合物，
60、帕博西尼和使用说明。
61、在一个方面中，本技术涉及一种液体组合物，其包含表面活性剂、溶剂和式(i-c)的化合物，
62、在一些实施例中，表面活性剂是脱水山梨糖醇衍生物。在一些实施例中，表面活性剂是吐温80。在一些实施例中，溶剂是低分子量聚乙二醇(peg)。在一些实施例中，溶剂是聚乙二醇(peg)-400。
63、在一个方面中，本技术涉及制备包含表面活性剂、溶剂和式(i-c)的化合物的液体组合物的方法：
64、
65、包含将所述溶剂添加到预等分体积的所述表面活性剂中的步骤。在一些实施例中，所述方法进一步包含将式(i-c)的化合物添加到溶剂和表面活性剂的混合物中的步骤。在一些实施例中，表面活性剂是脱水山梨糖醇衍生物。在一些实施例中，表面活性剂是吐温80。在一些实施例中，溶剂是低分子量聚乙二醇(peg)。在一些实施例中，溶剂是聚乙二醇(peg)-400。
1.一种治疗有需要的受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含向所述有需要的受试者施用治疗有效量的cdk4/6抑制剂。
3.一种治疗有需要的受试者的转移性乳腺癌的方法，所述方法包含每天一次口服施用治疗有效量的式(i)的化合物，其中所述式(i)的化合物是：
4.一种治疗有需要的受试者的转移性乳腺癌的方法，所述方法包括：
5.一种治疗有需要的受试者的转移性乳腺癌的方法，所述方法包括：
6.一种用于患者的选择性雌激素受体降解的方法，所述方法包括：
7.一种用于抑制有需要的受试者的细胞周期蛋白依赖性激酶的方法，所述方法包括：
8.一种试剂盒，包含：
9.一种液体组合物，包含表面活性剂、溶剂和式(i-c)的化合物：
10.一种制备包含表面活性剂、溶剂和式(i-c)的化合物的液体组合物的方法：
