本发明涉及生物医药，具体为一种多孔微球复合肉毒素的凝胶及其制备方法。
背景技术：
1、
2、在现代医学和美容领域，a型肉毒素因其能够有效阻断神经传导，被广泛应用于面部美容和治疗肌肉痉挛等领域，然而，传统的肉毒素制剂存在一些局限性，如作用时间较短，需要频繁注射，容易导致患者的不适和依从性差，此外，肉毒素的稳定性问题也限制了其在储存和运输过程中的应用，为了解决这些问题，近年来，研究者们开始关注将肉毒素与多孔微球复合，以实现肉毒素的缓释和稳定化，多孔微球因其高比表面积和良好的生物相容性，成为一种理想的药物载体。聚乳酸-羟基乙酸共聚物和羟基磷灰石(多孔微球)是两种常用的多孔微球材料，具有生物降解性和可控的降解速率，可以通过调节其组成和制备工艺来控制药物的释放速率，羟基磷灰石作为人体骨骼的主要组成成分，其生物相容性优异。
3、然而，目前市场上的多孔微球复合肉毒素制剂仍存在一些不足。首先，复合过程中肉毒素的分布不均匀，影响了药物的缓释效果。其次，现有的制备工艺较为复杂，成本较高，不利于大规模生产。最后，复合后的产品在生物相容性和稳定性方面仍有待提高。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本发明提供了一种多孔微球复合肉毒素的凝胶及其制备方法，解决了复合过程中肉毒素的分布不均匀，影响了药物的缓释效果的问题。
2、为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种多孔微球复合肉毒素的凝胶，包括如下重量份的组分：多孔微球：5—15份；肉毒素：0.1—1份；凝胶基质：70—90份；缓冲溶液：5—10份；交联剂：0.5—2份；增稠剂：0.5—1.5份；稳定剂：0.5—2份。
3、优选的，所述多孔微球为聚左旋乳酸复合多孔羟基磷灰石微球，粒径范围为10-100微米，具有内外多孔结构。
4、优选的，所述肉毒素为a型肉毒素，所述凝胶基质为交联透明质酸，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液，ph值为6.8-7.4，所述交联剂为1-乙基-3-碳二亚胺和n-羟基琥珀酰亚胺的组合。
5、优选的，所述增稠剂为羧甲基纤维素钠，所述稳定剂为聚乙二醇。
6、优选的，一种多孔微球复合肉毒素的凝胶的制备方法，包括以下步骤：
7、s1、预备原料：称取多孔微球、肉毒素、凝胶基质、缓冲溶液、交联剂、增稠剂和稳定剂各自所需的重量份；
8、s2、制备多孔微球：将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解在有机溶剂中，通过喷雾干燥法制备得到多孔微球，其中喷雾干燥条件为：进料速率为5-15ml/min，进风温度为100-150℃；
9、多孔羟基磷灰石制备：
10、s201：制备羟基磷灰石混悬液：配制质量浓度30％的羟基磷灰石水溶液，置于行星式球磨机中球磨20min，得到羟基磷灰石混悬液；
11、s202：制备质量浓度7％的nh4hco3溶液；
12、s203：将步骤s02的nh4hco3溶液以1:1的质量比加入步骤s01所述的羟基磷灰石混悬液中，并搅拌混合均匀，得到混合液；
13、s204：将步骤s03得到的混合液经离心喷雾干燥、煅烧处理，得到羟基磷灰石多孔微球；
14、s205：采用机器筛分法收集目标粒径范围10-100μm内的微球；
15、最后将上述两种微球按照1：1的比例混合；
16、s3、复合肉毒素：将冻干保护剂处理过的肉毒素溶解在缓冲溶液中，加入到多孔微球中，进行吸附和复合反应，吸附条件为：温度为2-6℃，时间为10—14小时；
17、s4、制备凝胶：将交联透明质酸溶解在缓冲溶液中，加入复合有肉毒素的多孔微球，搅拌均匀；
18、s5、交联成型：加入交联剂，搅拌均匀，反应2—4小时后，制得多孔微球复合肉毒素的凝胶；
19、s6、增稠和稳定：加入增稠剂和稳定剂，低速搅拌，反应1—2小时；
20、s7、纯化和灭菌：将制备好的凝胶进行纯化，去除未反应的残留物，通过0.20-0.24微米滤器过滤灭菌，得到最终产品。
21、优选的，在所述步骤s3中，所述冻干保护剂包括蔗糖和海藻糖的组合。
22、优选的，在所述步骤s4和s5之间，采用超声波处理复合物，超声波条件为：频率为18-22khz，功率为140—160w，处理时间为8—12分钟。
23、优选的，在所述步骤s6中，控制搅拌速度为100-200rpm，搅拌温度为室温20-25℃。
24、本发明提供了一种多孔微球复合肉毒素的凝胶及其制备方法。具备以下
25、有益效果：
26、1、本发明通过多孔微球负载肉毒素，实现了肉毒素的缓释效果，多孔微球的结构设计使得肉毒素能够在长时间内缓慢释放，延长了药物的作用时间，减少了频繁注射的需求。
27、2、本发明使用冻干保护剂处理肉毒素，并将其与多孔微球复合，有效保护了肉毒素的生物活性，制备过程中的超声波处理和交联反应也进一步提高了肉毒素的稳定性，确保了其在储存和使用过程中的有效性。
28、3、本发明通过所使用的材料(如多孔微球和透明质酸)具有良好的生物相容性，减少了因注射引起的不良反应和炎症反应，提高了产品的安全性和适用性。
29、4、本发明通过调节多孔微球微球的粒径、透明质酸的交联程度以及凝胶的粘度，可以定制不同应用场景下所需的凝胶特性，这样的灵活性使得该制备方法可以适用于各种医疗和美容需求。
1.一种多孔微球复合肉毒素的凝胶，其特征在于，包括如下重量份的组分：多孔微球：5—15份；肉毒素：0.1—1份；凝胶基质：70—90份；缓冲溶液：5—10份；交联剂：0.5—2份；增稠剂：0.5—1.5份；稳定剂：0.5—2份。
2.根据权利要求1所述的一种多孔微球复合肉毒素的凝胶，其特征在于，所述多孔微球为聚左旋乳酸复合多孔羟基磷灰石微球，粒径范围为10-100微米，具有内外多孔结构。
3.根据权利要求1所述的一种多孔微球复合肉毒素的凝胶，其特征在于，所述肉毒素为a型肉毒素，所述凝胶基质为交联透明质酸，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液，ph值为6.8-7.4，所述交联剂为1-乙基-3-碳二亚胺和n-羟基琥珀酰亚胺的组合。
4.根据权利要求1所述的一种多孔微球复合肉毒素的凝胶，其特征在于，所述增稠剂为羧甲基纤维素钠，所述稳定剂为聚乙二醇。
5.一种多孔微球复合肉毒素的凝胶的制备方法，应用于权利要求1-4任一项所述的一种多孔微球复合肉毒素的凝胶，其特征在于，包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的一种多孔微球复合肉毒素的凝胶的制备方法，其特征在于，在所述步骤s3中，所述冻干保护剂包括蔗糖和海藻糖的组合。
7.根据权利要求5所述的一种多孔微球复合肉毒素的凝胶的制备方法，其特征在于，在所述步骤s4和s5之间，采用超声波处理复合物，超声波条件为：频率为18-22khz，功率为140—160w，处理时间为8—12分钟。
8.根据权利要求5所述的一种多孔微球复合肉毒素的凝胶的制备方法，其特征在于，在所述步骤s6中，控制搅拌速度为100-200rpm，搅拌温度为室温20-25℃。
