本发明属于具有药物的合成，具体涉及一种具有抗抑郁作用的三氮唑衍生物的制备方法及应用。
背景技术：
1、神经炎症是抑郁症的一个重要病理标志。抑郁症患者的大脑中，aβ蛋白发生错误折叠和聚集，与小胶质细胞表面的模式受体相互作用，使小胶质细胞活化，释放大量炎症因子，引起神经炎症。神经炎症会加剧神经元的损伤从而导致慢性神经炎症。一些外来或内在的环境因素也能引发持久的神经炎症，增加抑郁症的发生发展的危险，比如感染、肥胖和脑外伤等，都会过量释放和积累炎症因子，使慢性神经炎症发生，从而导致抑郁症发病的可能性升高。脑组织中出现特定的炎性反应是抑郁症发病的关键步骤。激活后的小胶质细胞除了有吞噬作用外，还会释放出多种炎性因子，如il-1、il-6,、tnf-α、tgf-β、谷氨酸、inos、ros等。其中，il-1β可激活星形胶质细胞并释放α1-activated蛋白酶，导致aβ纤维化。同时，il-1β可激活nk-κb通路，促进小胶质细胞分泌促炎性因子，形成恶性循环。此外，il-1β可上调app的表达，并促进补体蛋白c3及载体蛋白e的产生。inos被激活后，会释放出大量的no，对神经元造成损伤。ros的产生会加剧aβ的毒性，并活化nk-κb通路，加速细胞凋亡。在抑郁症发生发展过程中，小胶质细胞的持续活化及其释放的炎性因子、神经毒性物质不断交互作用，最终导致从而导致神经退行性病变的持续发展。
2、2-[3-氰基-4-(2-异丁氧基)-苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸是一种新型口服抗高尿酸药物，其治疗效果是通过促进尿酸排泄，从而降低血清尿酸来实现的，在痛风的治疗上相对其他药物，具有强效、高度选择性、副作用更小、安全性更高等优势，已逐渐取代别嘌醇、苯溴马隆，成为当前临床治疗痛风和高尿酸血症的优选药物。
3、n-取代-1,2,3-三氮唑是一类重要的含氮杂环化合物，其在医药、合成化学及材料等领域发挥着重要作用。其中，一些1,2,3-三氮唑类衍生物具有抗炎活性，可以作为治疗炎症相关疾病的潜在药物。新型1,2,3-三氮唑类衍生物能够抑制一些炎症因子的分泌或活性，从而发挥抗炎作用。由研究表明，一些n-芳基取代-1,2,3-三氮唑能够抑制il-6炎症因子的分泌。然而小胶质细胞在受到炎症刺激时，会释放大量的炎症因子，如il-6、il-1β、tnf-α等，导致神经元的损伤和凋亡。我们团队与济南爱思医药科技有限公司进行合作，济南爱思医药科技有限公司负责化合物的合成，我们团队负责活性测试，希望合成的新型1,2,3-三氮唑类衍生物可能存在潜在的抗小胶质细胞炎症作用。
技术实现思路
1、针对上述问题，本发明的目的在于提供具有抗抑郁作用的三氮唑衍生物的制备方法及应用。本发明所制备的三氮唑衍生物，结构新颖，具有较好的抗炎活性，对抗抑郁症药物的研发具有重要作用。
2、为了实现上述目的，本发明采用的具体方案为：
3、第一方面，本发明提供具有抗抑郁活性的三氮唑衍生物，其结构为：
4、
5、其中，r1，r2，r3，r4和r5为h、卤素、三氟甲基、乙基、苯基、羟基、氰基、硝基、芳环等一种或几种。
6、第二方面，本发明提供所述三氮唑衍生物的制备方法：取2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-n-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻唑-5-甲酰胺、叠氮类化合物、l-抗坏血酸钠和无水cuso4加入到装有搅拌子的圆底烧瓶中，随后向烧瓶中加入体积比为1:1:1的水、叔丁醇和thf的混合溶剂5，室温搅拌使其全部溶解；保持室温，过夜搅拌反应2h；通过tlc检测反应完毕之后，用dcm萃取，收集下层有机相；再用饱和食盐水反萃取，收集下层有机相，向其中加入无水硫酸钠，充分搅拌后静置30min，之后过滤除去无水硫酸钠；在35℃下减压蒸馏得粗品，然后通过柱层析将得到的粗产物进行分离纯化得白色固体，即为三氮唑衍生物；所述叠氮类化合物为2-腈基苄基叠氮、4-溴苄基叠氮、2-氯-5-氟苄基叠氮、3-氟苄基叠氮、2-溴苄基叠氮、齐多夫定、2-氯苯基叠氮、2-氟苯基叠氮、3-氯苯基叠氮、4-氯苯基叠氮、4-氟苯基叠氮、2-三氟甲基苄基叠氮、2-三氟甲氧基苯基叠氮、3-三氟甲基苄基叠氮、2-氯-6-氟苄基叠氮、4-三氟甲基苄基叠氮和4-氟苄基叠氮中的任意一种。
7、作为对上述技术方案的更进一步优化，本发明还提供了上述制备过程中所用个别原料的制备方法。
8、第三方面，本发明提供上述三氮唑衍生物在制备抗抑郁药物方面的应用。
9、有益效果：本发明以2-[3-氰基-4-(2-异丁氧基)-苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸结构为基础，在其结构上引入端基炔，然后通过点击反应与叠氮类化合物反应得到十多种结构新颖的化合物，通过试验证明所得化合物具有较好的抗炎活性，有望用于抑郁症的治疗，对抗抑郁症药物的研发具有较强的指导性作用。
1.具有抗抑郁作用的三氮唑衍生物，其特征在于：所述三氮唑衍生物的结构为：
2.根据权利要求1所述的的三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于：取2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-n-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻唑-5-甲酰胺、叠氮类化合物、l-抗坏血酸钠和无水cuso4加入到装有搅拌子的圆底烧瓶中，随后向烧瓶中加入水、叔丁醇和thf的混合溶剂，室温搅拌使其全部溶解；保持室温，过夜搅拌反应；反应完毕后，用dcm萃取，收集下层有机相；再用饱和食盐水反萃取，收集下层有机相，向其中加入无水硫酸钠，充分搅拌后静置一段时间后过滤除去无水硫酸钠；在35℃下减压蒸馏得粗品，然后通过柱层析将得到的粗产物进行分离纯化得白色固体，即为三氮唑衍生物；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-n-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻唑-5-甲酰胺、叠氮类化合物、l-抗坏血酸钠和无水cuso4的摩尔比为1:1.2:2:1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所用原料中的2-(3-腈基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-n-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻唑-5-甲酰胺采用以下任一一种方法制备所得：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：方法一中，所述2-[3-腈基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备方法，包括以下步骤：
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：方法二中，所述2-(3-醛基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-n-(2-甲基丁-3-炔-2-基)噻唑-5-甲酰胺的制备方法，包括以下步骤：
7.根据权利要求5或6中所述的制备方法，其特征在于：所述4-羟基苯甲腈采用以下方法制备得到：向反应瓶中依次加入4-羟基苯甲醛、盐酸羟胺、二水甲酸钠和无水甲酸，在室温下搅拌均匀，加热至回流反应一段时间后降温至45℃，真空减压蒸馏，向剩余溶液中加乙醇，常温搅拌，过滤，将滤液于45℃下减压蒸干后，加入水后加热重结晶，过滤后水洗，45℃下真空干燥，得到4-羟基苯腈；反应式如下：
8.根据权利要求1所述的三氮唑衍生物在制备抗抑郁药物方面的应用。
