本发明涉及一种预防或治疗强直性脊柱炎的新靶点和药物，尤其是一种以中性粒细胞外捕获网(nets)作为靶点治疗强直性脊柱炎的药物和应用。
背景技术：
1、强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，as)是一种累及中轴骨关节韧带起止点的慢性骨免疫相关疾病，在我国患病率高达0.2-0.54％。as的两个主要病理特征为累及脊柱和骶髂关节的慢性炎症及病理性成骨，疾病早期临床表现主要为炎症性腰背痛、晨僵以及外周关节炎，随着疾病的进展出现脊柱融合或强直，患者将逐渐丧失劳动能力和生活自理能力，给患者的家庭以及社会带来沉重的负担。近年来，国内外学者围绕as两大病理特征进行大量探索，但具体机制仍未完全阐明。目前认为，强直性脊柱炎的发病是遗传、机械应力、环境等多种因素共同导致的，炎症反应是as发病的核心环节。
2、目前针对强直性脊柱炎中关键细胞因子已经开发了多种生物制剂，如tnf-α单克隆抗体和il-17a单克隆抗体等。用于治疗强直性脊柱炎的药物包括非甾体类抗炎药(nsaids)，生物制剂(tnf-α单克隆抗体、il-17a单克隆抗体等)以及缓解病情抗风湿药(dmards)。非甾体类抗炎药主要用于疾病早期改善腰背疼痛、晨僵等症状，但仍有部分患者对nsaids治疗反应差，并且长期服用副作用明显。dmards主要用于治疗外周关节炎患者，对中轴骨受累的as治疗效果较差。尽管这些生物制剂在临床上取得了良好的效果，但仍有部分患者对生物制剂无法获得良好反应。对于tnf-α单抗，约15-25％的患者对治疗无反应，约13-68％的患者接收治疗后效果逐渐下降；对于il-17a单抗，用药16周时缓解率约为15-20％。此外，生物制剂价格昂贵，患者需长期用药，对多数患者造成较大的经济负担。目前as慢性炎症的分子过程仍未得到充分研究，进一步探究as慢性炎症的具体机制，有利于帮助我们理解as的发病过程并找到新的干预靶点。
3、中性粒细胞是人体内数量最庞大的一类白细胞，作为固有免疫反应的重要组成部分，其在抵御病原体以及无菌性炎症中均发挥重要作用。中性粒细胞外捕获网(nets)是中性粒细胞参与无菌性炎症的重要机制。多种炎症相关因素，如p-选择素、血小板、免疫抗原抗体复合物、自身抗体、tnf-α等炎症因子均可诱导nets形成。这些因素通过激活中性粒细胞内不同信号通路，促进nadph氧化酶的活化或者线粒体呼吸增强，最终导致ros大量生成。随后ros激活嗜天青颗粒，导致随过氧化物酶(mpo)、中性粒细胞弹性蛋白酶(ne)转移入核，促进染色质解聚。同时，核膜和细胞膜的通透性逐渐增加、细胞骨架解聚，最终导致dna以及胞内物质的释放到细胞外，形成以dna为骨架，装配多种胞内成分的网状结构。由于nets复杂的成分，其在病理微环境中通过多种方式与邻近细胞相互作用，参与疾病的发生发展过程。已有研究报道nets中dna经氧化修饰，可以诱导外周血单个核细胞(pbmc)中促炎细胞因子的表达；nets中rna成分可以诱导内皮细胞干扰素基因的表达；nets中组蛋白等蛋白质成分可以激活其他免疫细胞和基质细胞。但是nets是否参与as病理过程目前仍不清楚。
技术实现思路
1、本发明的目的在于克服上述现有技术中强直性脊柱炎治疗方案的局限性，通过进一步探究强直性脊柱炎的病理机制，提供一种治疗强直性脊柱炎的新靶点以及更加安全有效的预防或治疗药物。
2、为实现上述目的，第一方面，本发明提供了中性粒细胞外捕获网抑制剂在制备预防或治疗强直性脊柱炎的药物中的应用。
3、本技术发明人通过对强直性脊柱炎(as)病理机制的进一步研究，通过对体内外实验证明中性粒细胞外捕获网(nets)通过负性调控cd4+treg分化参与强直性脊柱炎发病过程，利用对中性粒细胞外捕获网具有抑制作用的抑制剂，能够降低体内nets水平，从而促进treg比例恢复，从而达到对强直性脊柱炎的有效治疗效果。
4、作为本发明所述中性粒细胞外捕获网抑制剂在制备预防或治疗强直性脊柱炎的药物中的应用的优选实施方式，所述中性粒细胞外捕获网抑制剂包括西维来司钠、脱氧核糖核酸酶i中的至少一种。本发明所述中性粒细胞外捕获网抑制剂包括但不限于西维来司钠(sivelestat)、脱氧核糖核酸酶i(dnase i)，只要对中性粒细胞外捕获网具有抑制作用的物质，理论上均可以达到降低体内nets水平、促进treg比例恢复的作用，对强直性脊柱炎均具有良好的治疗效果。
5、所述西维来司钠(sivelestat)化学名为n-[2-[[[4-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)苯基]磺酰]氨基]苯甲酰]-(s)-甘氨酸单钠盐，分子式为c20h21n2nao7s，是一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，目前主用于改善全身性炎症反应综合征的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征。
6、所述脱氧核糖核酸酶i(dnase i)是一种可以消化单链或双链dna产生单脱氧核苷酸或单链或双链的寡脱氧核苷酸的核酸内切酶，分子量约32kda(单体)。ne为nets形成的关键酶；dnaseⅰ通过破坏nets中dna骨架促进nets清除。
7、作为本发明所述中性粒细胞外捕获网抑制剂在制备预防或治疗强直性脊柱炎的药物中的应用的优选实施方式，所述中性粒细胞外捕获网抑制剂能够提高treg细胞分化和cd4+t细胞中treg细胞比例。本技术发明人通过体内外实验发现，强直性脊柱炎患者受累组织具备存在大量nets浸润，而nets能够显著抑制treg分化，cd4+t细胞中treg比例下降，且抑制作用与nets浓度正相关。而通过给药中性粒细胞外捕获网抑制剂，能够有效降低强直性脊柱炎患者体内nets水平，从而达到提高reg细胞分化和cd4+t细胞中treg细胞比例的效果。
8、作为本发明所述中性粒细胞外捕获网抑制剂在制备预防或治疗强直性脊柱炎的药物中的应用的优选实施方式，所述药物为注射剂。更优选地，所述药物为皮下注射、静脉注射或肌肉注射。本发明所述的中性粒细胞外捕获网抑制剂制备成预防或治疗强直性脊柱炎的药物时，一般制备成注射剂，使用时，例如可以采用皮下注射、静脉注射或肌肉注射等给药方式。
9、第二方面，本发明旨在提供一种用于预防或治疗强直性脊柱炎更加安全有效的药物，为实现该此目的，本发明采取的技术方案为：一种预防或治疗强直性脊柱炎的药物，所述药物包括中性粒细胞外捕获网抑制剂。本技术发明人在研究中发现，nets可以作为治疗强直性脊柱炎的新靶点，并以此进行充分的体内外研究证实，中心粒细胞外捕获网抑制剂可以制备成安全有效的强直性脊柱炎治疗药物，所述药物与目前临床上用于治疗强直性脊柱炎常用的非甾体类抗炎药(nsaids)、生物制剂(tnf-α单克隆抗体、il-17a单克隆抗体等)等药物相比，更加安全有效，而且能够缓解长期服药经济压力较大的问题，为强直性脊柱炎患者的治疗提供了新的靶点和药物选择，可以补充目前临床治疗方法的不足。
10、作为本发明所述预防或治疗强直性脊柱炎的药物的优选实施方式，所述中性粒细胞外捕获网抑制剂包括西维来司钠、脱氧核糖核酸酶i中的至少一种。所述中性粒细胞外捕获网抑制剂包括但不限于西维来司钠(sivelestat)、脱氧核糖核酸酶i(dnase i)，只要对中性粒细胞外捕获网具有抑制作用的物质，理论上均可以达到降低体内nets水平、促进treg比例恢复的作用，对强直性脊柱炎均具有良好的治疗效果。
11、作为本发明所述预防或治疗强直性脊柱炎的药物的优选实施方式，所述药物为注射剂。更优选地，所述药物为皮下注射剂、静脉注射剂或肌肉注射剂。所述药物优选但不限于制备成注射剂，例如皮下注射剂、静脉注射剂或肌肉注射剂等。
12、优选地，所述预防或治疗强直性脊柱炎的药物还包括药学上可接受的载体。所述药物一般还包括药学上可接受的载体。
13、本发明所述中性粒细胞外捕获网抑制剂在制备预防或治疗强直性脊柱炎的药物中的应用，为强直性脊柱炎的治疗提供了新的靶点和治疗药物，可以有效补充当下强制性脊柱炎治疗采用的非甾体类抗炎药(nsaids)、生物制剂(tnf-α单克隆抗体、il-17a单克隆抗体等)等药物存在的不足，为临床治疗强直性脊柱炎提供了安全有效的新方法和新药物。
1.中性粒细胞外捕获网抑制剂在制备预防或治疗强直性脊柱炎的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的中性粒细胞外捕获网抑制剂在制备预防或治疗强直性脊柱炎的药物中的应用，其特征在于，所述中性粒细胞外捕获网抑制剂包括西维来司钠、脱氧核糖核酸酶i中的至少一种。
3.如权利要求1或2所述中性粒细胞外捕获网抑制剂在制备预防或治疗强直性脊柱炎的药物中的应用，其特征在于，所述中性粒细胞外捕获网抑制剂能够提高treg细胞分化和cd4+t细胞中treg细胞比例。
4.如权利要求1所述中性粒细胞外捕获网抑制剂在制备预防或治疗强直性脊柱炎的药物中的应用，其特征在于，所述药物为注射剂。
5.如权利要求4所述中性粒细胞外捕获网抑制剂在制备预防或治疗强直性脊柱炎的药物中的应用，其特征在于，所述药物为皮下注射、静脉注射或肌肉注射。
6.一种预防或治疗强直性脊柱炎的药物，其特征在于，所述药物包括中性粒细胞外捕获网抑制剂。
7.如权利要求6所述的预防或治疗强直性脊柱炎的药物，其特征在于，所述中性粒细胞外捕获网抑制剂包括西维来司钠、脱氧核糖核酸酶i中的至少一种。
8.如权利要求6或7所述的预防或治疗强直性脊柱炎的药物，其特征在于，所述药物为注射剂。
9.如权利要求8所述的预防或治疗强直性脊柱炎的药物，其特征在于，所述药物为皮下注射剂、静脉注射剂或肌肉注射剂。
10.如权利要求1所述的预防或治疗强直性脊柱炎的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体。
