本发明涉及生物医药，具体而言，涉及一种中药小分子偶联化合物及其在耐药性肿瘤中的应用。
背景技术：
1、肺癌作为全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤，严重威胁着人类的生命健康。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，nsclc)是最常见的肺癌类型，约占肺癌总数的80％。随着分子生物学和肿瘤学研究的不断深入，靶向治疗已成为肺癌治疗的重要手段之一。表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶抑制剂(egfr-tki)，如奥希替尼，在肺癌治疗中取得了显著的疗效。然而，egfr-tki类药物会不可避免地出现耐药现象，这成为制约其临床应用和患者长期生存的关键瓶颈。
2、egfr-tki耐药机制复杂多样，包括egfr基因的二次突变、旁路激活、下游信号通路的重新激活以及肿瘤微环境的改变等。其中，egfr基因的t790m突变是第一代和第二代egfr-tki耐药的常见原因，而第三代egfr-tki奥希替尼在初始治疗效果显著后，也逐渐出现了包括c797s突变在内的多种耐药机制。这些耐药问题的出现，使得肺癌患者的治疗陷入困境，迫切需要新的治疗策略来克服耐药，延长患者的生存时间和提高生活质量。
3、在探寻克服egfr-tki耐药的策略中，联合用药是一种常见的思路。然而，传统的联合用药方案往往存在药物相互作用、毒性叠加以及治疗依从性差等问题。因此，开发新型的药物组合或创新的药物形式成为研究的热点。
4、中药在我国有着悠久的应用历史和丰富的临床经验，其中许多中药小分子化合物具有潜在的抗肿瘤活性。川楝素和木犀草素就是两种具有良好生物活性的中药小分子。川楝素是从川楝皮中提取的一种四环三萜类化合物，具有抗炎、抗肿瘤、调节免疫等多种生物学活性。研究表明，川楝素能够抑制肿瘤细胞的增殖、诱导细胞凋亡，并具有一定的逆转肿瘤多药耐药的作用。木犀草素则广泛存在于多种植物中，是一种黄酮类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等多种药理作用。木犀草素能够通过调节多种信号通路，抑制肿瘤细胞的生长、侵袭和转移，同时其还具有一定的心脏保护作用。
5、鉴于川楝素和木犀草素的潜在抗肿瘤活性以及它们在作用机制上的互补性，若将川楝素和木犀草素通过化学键连接起来，构建成一个中药小分子偶联化合物，有望为克服egfr-tki的耐药作用提供新的思路和方法。
技术实现思路
1、本发明的目的是为了提供一种中药小分子偶联化合物及其在耐药性肿瘤中的应用，该中药小分子偶联化合物具有良好的抗肿瘤效果以及肿瘤靶向性，并具有逆转非小细胞肺癌对奥希替尼的耐药作用。
2、为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
3、本发明技术方案之一：
4、一种中药小分子偶联化合物，所述中药小分子偶联化合物由川楝素和木犀草素通过对组织蛋白酶响应的val-cit连接子以及对ph响应的linker连接子偶联得到的。
5、进一步地，所述中药小分子偶联化合物的结构式为：
6、
7、本发明技术方案之二：
8、上述中药小分子偶联化合物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
9、进一步地，所述肿瘤为非小细胞肺癌。
10、进一步地，所述非小细胞肺癌为对奥希替尼耐药的非小细胞肺癌。
11、本发明技术方案之三：
12、一种预防和/或治疗肿瘤的药物，所述预防和/或治疗肿瘤的药物的活性成分包括上述中药小分子偶联化合物或其药学上可接受的盐。
13、本发明提供的一种预防和/或治疗肿瘤的药物，包括安全有效量范围内的活性成分，即本发明所述的中药小分子偶联化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料；
14、其中，专业术语“安全有效量”是指：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用；
15、其中，专业术语“药学上可接受的辅料”是指：一种或多种相容性固体/液体填料或凝胶物质，适合于人，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性；
16、其中，专业术语“相容性”是指：固体/液体填料或凝胶物质能和本发明的活性成分中药小分子偶联化合物或其药学上可接受的盐相互掺和，而不显著降低活性成分中药小分子偶联化合物或其药学上可接受的盐的药效；
17、药学上可接受的辅料包括：纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂和无热原水等；
18、在施用本发明提供的一种预防和/或治疗肿瘤的药物时，是将安全有效量的活性成分中药小分子偶联化合物或其药学上可接受的盐施用于需要治疗的哺乳动物(人)体内，其中，施用剂量为药学上认为的有效给药剂量，具体施用剂量应考虑给药途径、病人健康状况等因素，属于本领域技术人员的常规技术手段；
19、本发明提供的一种预防和/或治疗肿瘤的药物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但不限于：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内/皮下)；
20、用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂；
21、所述用于口服给药的固体剂型由活性成分与至少一种常规惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠、磷酸二钙，或与下述成分混合：
22、(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；
23、(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；
24、(c)保湿剂，例如，甘油；
25、(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；
26、(e)缓溶剂，例如，石蜡；
27、(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；
28、(g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；
29、(h)吸附剂，例如，高岭土；
30、(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物；
31、所述用于口服给药的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣、聚合物质、蜡类物质或其他本领域公知材料，采用包衣和壳材制备的用于口服给药的固体剂型能够将活性成分中药小分子偶联化合物或其药学上可接受的盐在消化道内进行缓释，提高药效；
32、用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂；除活性成分中药小分子偶联化合物或其药学上可接受的盐外，用于口服给药的液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等；除了这些惰性稀释剂外，液体剂型也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料；
33、用于肠胃外注射的药剂包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末，适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂(包括水、乙醇、多元醇)以及适宜的混合物；
34、本发明所述的中药小分子偶联化合物可以单独给药，还可以与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。
35、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
36、本发明利用对组织蛋白酶响应的val-cit连接子以及对ph响应的linker连接子将川楝素和木犀草素偶联，得到了一种结构新颖的中药小分子偶联化合物；
37、本发明得到的中药小分子偶联化合物具有良好的抗肿瘤效果以及肿瘤靶向性，可提高类药物在肿瘤组织中的浓度，减少药物对正常组织的毒副作用，而且，偶联的川楝素和木犀草素能够协同抑制肿瘤细胞的增殖、诱导细胞凋亡，并具有逆转非小细胞肺癌对奥希替尼的耐药作用；
38、本发明得到的中药小分子偶联化合物中的二肽连接子val-cit是组织蛋白酶b的特异性识别序列，而组织蛋白酶b主要在肿瘤相微环境中高度表达；此外，在正常的人体组织中，ph值约为7.4，而肿瘤细胞所处的微环境呈微酸性，ph值可低至6.5左右，并且在肿瘤细胞的不同阶段，其内涵体/溶酶体所具有的ph值亦不相同：早期肿瘤细胞中内涵体及溶酶体的ph值约为6.0，晚期ph值则约为5.0；利用肿瘤微环境中具有高组织蛋白酶b浓度及低ph值的特性，本发明设计的具有组织蛋白酶b和酯酶肿瘤微环境双响应的中药小分子偶联化合物能够实现在肿瘤部位的精准释药，具有肿瘤响应性，减少了药物的全身毒性，可以大大降低药物的毒副作用，提高其用药安全性。
1.一种中药小分子偶联化合物，其特征在于，所述中药小分子偶联化合物由川楝素和木犀草素通过对组织蛋白酶响应的val-cit连接子以及对ph响应的linker连接子偶联得到的。
2.根据权利要求1所述的一种中药小分子偶联化合物，其特征在于，所述中药小分子偶联化合物的结构式为：
3.一种如权利要求1～2任一项所述的中药小分子偶联化合物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为非小细胞肺癌。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述非小细胞肺癌为对奥希替尼耐药的非小细胞肺癌。
6.一种预防和/或治疗肿瘤的药物，其特征在于，所述预防和/或治疗肿瘤的药物的活性成分包括如权利要求1～2任一项所述的中药小分子偶联化合物或其药学上可接受的盐。
