本发明涉及有机合成，尤其涉及一种达沙替尼中间体的合成方法。
背景技术：
1、达沙替尼中间体：2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，英文名称：2-amino-n-(2-methyl-6-chlorophenyl)thiazole-5-carboxamide，其cas registry number(s):302964-24-5，熔点为258-262℃，化学结构式如下：
2、
3、2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺是合成达沙替尼的关键中间体。达沙替尼(dasatinib，商品名为sprycel)，是由百时美施贵宝公司研发的一种口服的络氨酸激酶抑制剂。该药于2006年6月获fda批准上市，用于治疗慢性髓性白血病，也可治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病。bms在一份年度文件中披露，由于与apotex和一些未披露的公司达成和解协议，仿制药可能在2024年9月或更早的时候推出。截至目前，biocon、lupin、dr.reddy'slaboratories、alebmic和teva的仿制药均被fda批准。
4、现有技术中的2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的合成有如下几种：
5、1、专利us200737978以2,3-二氯丙烯酸和氯化亚砜处理成酰氯，再和2-氯-6-甲基苯胺接上，接着用甲醇-甲醇钠处理生成二甲缩醛，最后在酸性条件下脱保护并原位和硫脲关环得到目标化合物。
6、反应式：
7、
8、该反应过程中涉及到2,3-二氯丙烯酰氯的合成，其很容易聚合，需要减压蒸馏，能耗和对设备要求较高，并且使用了易挥发、对环境污染比较大的氯代试剂如氯化亚砜。
9、2、wo2017/2131,2017,a1和wo2005077945a2以3-乙氧基丙烯酰氯与2-氯-6-甲基苯胺反应接上，得到n-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺，再与nbs、硫脲反应得到目标化合物。
10、反应式：
11、
12、化合物3-乙氧基丙烯酰氯容易聚合，导致产率降低、中间产物不纯，需要减压蒸馏提纯，能耗对设备的要求较高；此外，大量使用nbs必须在低温下进行，成本大大提高，条件苛刻，也提高了后处理的工作量。
13、3、[synthetic communications,2017,vol.47,#17,p.1610-1621]和专利us2004/54186都是采用草酰氯首先制备酰氯，然后与2-氯-6-甲基苯胺在二异丙基乙胺的参与下反应，分离收率最高为51％；中国专利cn106279061,2017,a使用2-叔丁氧羰基氨基噻唑-5-羧酸和氯化亚砜反应，然后在吡啶存在下和2-氯-6-甲基苯胺反应，最后脱去保护基团，得到目标化合物。
14、反应式：
15、
16、首先将羧酸转化为酰氯，然后使用酰氯和胺反应制备酰胺，采用该方法合成酰胺时收率理论上应该是比较高的，但是目前专利报道的该中间体的制备收率均较低。因此有必要对该中间体的制备方法进行进一步的研究以提高收率，降低成本。
17、综上，寻找一种具有“原料成本低、产品纯度和产率高、三废少”的合成2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的方法，成为本领域亟待解决的技术问题这一。
技术实现思路
1、有鉴于此，本发明提出了一种达沙替尼中间体的合成方法，旨在提高产品纯度以及产率，降低达沙替尼的原料成本，以期获得更好的经济和社会效益。
2、本发明的技术方案是这样实现的：本发明提供了一种达沙替尼中间体的制备方法，该中间体为2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，其制备方法包括如下步骤：
3、步骤一、由2-氨基噻唑-4-甲酸和特戊酰氯反应制备得到式i所示的化合物1；
4、步骤二、由式i所示的化合物1与2-氯-6-甲基苯胺反应制备得到式ii所示的化合物2；
5、步骤三、由式ii所示的化合物2水解制备得到2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺；
6、其中化合物1为式i：
7、化合物2为式ii：
8、上述反应的具体反应路线如下：
9、
10、步骤一中2-氨基噻唑-4-甲酸与特戊酰氯进行酰化反应，制备得到化合物1，然后化合物1与2-氯-6-甲基苯胺反应，由于特戊酰氯形成的混合酸酐因为具有较高的反应活性和较大的空间位阻，和相应的胺的进一步缩合反应有利于区域选择性，从而有利于提高目标产物的纯度，同时副产物特戊酸易于除去，有利于简化操作。
11、在一些实施方式中，2-氨基噻唑-4-甲酸与特戊酰氯的摩尔比为1：(2-4)，2-氨基噻唑-4-甲酸与2-氯-6-甲基苯胺的摩尔比为1：(1-2)，优选为1:1。
12、在一些实施方式中，步骤一具体包括：在氮气氛围下将2-氨基噻唑-4-甲酸加入到四氢呋喃中，搅拌降温至0-10℃，加入缚酸剂，保温滴加特戊酰氯，滴加结束，搅拌反应完成后得到包含式i所示的化合物1的反应液。
13、在一些实施方式中，缚酸剂包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和n-甲基吗啉中任一种。
14、在一些实施方式中，步骤一中，反应完成的判断方法包括：取样检测，以重量含量计算，2-氨基噻唑-4-甲酸/(2-氨基噻唑-4-甲酸+化合物1)≤1％时，反应完全。
15、在一些实施方式中，步骤二还包括，向所得包含式i所示的化合物1的反应液中加入2-氯-6-甲基苯胺，控制反应温度为0-10℃，保温搅拌至反应完全，得到包含式ii所示的化合物2的反应液。
16、在一些实施方式中，步骤二中，反应完全的判断方法包括：取样检测，以重量含量计算，化合物1/(化合物1+化合物2)≤1％时，反应完全。
17、在一些实施方式中，步骤三还包括，向所得包含式ii所示的化合物2的反应液中滴加氢氧化钠水溶液，升温至10-100℃，保温搅拌至反应完全，使用盐酸调节ph至5-7，降温至20-30℃，过滤收集滤饼，得到2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。
18、在一些实施方式中，步骤三中，升温温度优选为50-60℃。
19、在一些实施方式中，步骤三中，反应完全的判断方法包括：取样检测，以重量含量计算，化合物2/(化合物2+2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺)≤1％时，反应完全。
20、在一些实施方式中，还包括步骤四、将步骤三所得2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺与结晶溶剂混合后加热至70-80℃，搅拌至溶液澄清，然后降温至0-5℃，过滤收集固体，得到精制2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。
21、在一些实施方式中，步骤四中，结晶溶剂包括乙醇、四氢呋喃、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种。
22、本发明相对于现有技术具有以下有益效果：
23、本发明将2-氨基噻唑-4-甲酸和特戊酰氯原位生成混合酐，和2-氯-6-甲基苯胺发生缩合反应后，得到的化合物以反应液的形式直接水解得到高纯度的目标产物，该工艺操作简便，收率高。其中特戊酰氯形成的混合酸酐因为具有较大的空间位阻，和相应的胺的进一步反应有利于区域选择性，且副产物特戊酸可以轻易的通过后处理除去，从而形成一个解决了现有技术工艺缺陷，并领先行业的制备工艺。
1.一种达沙替尼中间体的合成方法，所述达沙替尼中间体为2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的达沙替尼中间体的合成方法，其特征在于，步骤一还包括，在氮气氛围下将2-氨基噻唑-4-甲酸加入到四氢呋喃中，搅拌降温至0-10℃，加入缚酸剂，保温滴加特戊酰氯，滴加结束，搅拌反应完成后得到包含式i所示的化合物1的反应液。
3.如权利要求2所述的达沙替尼中间体的合成方法，其特征在于，缚酸剂包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和n-甲基吗啉中任一种。
4.如权利要求2所述的达沙替尼中间体的合成方法，其特征在于，步骤一中，反应完成的判断方法包括：取样检测，以重量含量计算，2-氨基噻唑-4-甲酸/(2-氨基噻唑-4-甲酸+化合物1)≤1％时，反应完全。
5.如权利要求2所述的达沙替尼中间体的合成方法，其特征在于，步骤二还包括，向所得包含式i所示的化合物1的反应液中加入2-氯-6-甲基苯胺，控制反应温度为0-10℃，保温搅拌至反应完全，得到包含式ii所示的化合物2的反应液。
6.如权利要求5所述的达沙替尼中间体的合成方法，其特征在于，步骤二中，反应完全的判断方法包括：取样检测，以重量含量计算，化合物1/(化合物1+化合物2)≤1％时，反应完全。
7.如权利要求5所述的达沙替尼中间体的合成方法，其特征在于，步骤三还包括，向所得包含式ii所示的化合物2的反应液中滴加氢氧化钠水溶液，升温至10-100℃，保温搅拌至反应完全，使用盐酸调节ph至5-7，降温至20-30℃，过滤收集滤饼，得到2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。
8.如权利要求7所述的达沙替尼中间体的合成方法，其特征在于，步骤三中，反应完全的判断方法包括：取样检测，以重量含量计算，化合物2/(化合物2+2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺)≤1％时，反应完全。
9.如权利要求1所述的达沙替尼中间体的合成方法，其特征在于，还包括步骤四、将步骤三所得2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺与结晶溶剂混合后加热至70-80℃，搅拌至溶液澄清，然后讲完呢至0-5℃，过滤收集固体，得到精制2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。
10.如权利要求9所述的达沙替尼中间体的合成方法，其特征在于，所述结晶溶剂包括乙醇、四氢呋喃、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种。
