本发明属于药物制剂，涉及一种恩格列净二甲双胍缓释片的制备方法。
背景技术：
1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
2、恩格列净属于新兴的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(sglt-2)抑制剂类降糖药，能够阻断肾脏中葡萄糖的再吸收作用，将过多的葡萄糖排泄到体外，达到降血糖疗效，而且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗；盐酸二甲双胍则是一种常见的2型糖尿病初始治疗药物，可降低肝糖的产生，降低小肠对葡萄糖的吸收，并可通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性，二者药理机制上的互补作。
3、目前，恩格列净二甲双胍缓释制剂包括缓释颗粒、速释颗粒以及双层片。其中，双层片是采用湿法制粒工艺分别制备盐酸二甲双胍颗粒、恩格列净颗粒，然后分别与外加辅料混合后直接压制获得；与其他缓释制剂相比，双层片的制备方法更为简单，生产效率更高。然而，发明人研究发现，现有方法制备的恩格列净二甲双胍缓释双层片在放置过程中存在不稳定的问题。
技术实现思路
1、为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种恩格列净二甲双胍缓释片的制备方法，本发明的制备方法能够有效避免恩格列净与二甲双胍两种主药的接触，从而避免放置期间由于主药直接接触而相互作用导致的不稳定，长期放置稳定性良好；同时增加质控效果，保证恩格列净二甲双胍缓释片的生产效率。
2、为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
3、第一方面，一种恩格列净二甲双胍缓释片的制备方法，包括二甲双胍缓释总混颗粒的制备、恩格列净包衣总混颗粒的制备，以及二甲双胍缓释总混颗粒与恩格列净包衣总混颗粒进行双层片压制；其中，在恩格列净包衣总混颗粒的制备中，采用甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物e型进行包衣。
4、本发明在制备恩格列净包衣总混颗粒过程中，通过包衣可以有效将恩格列净与外界环境隔离，从而在压制双层片的过程中，能够有效避免恩格列净与盐酸二甲双胍在双层片界面处的接触，也能避免了放置期间两种主药直接接触而相互作用导致的不稳定，长期放置稳定性良好。
5、同时，胃溶型包衣材料有多种，例如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，本发明选择甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物e型在恩格列净包衣总混颗粒的制备中进行包衣，能够更有效的隔离水分，防止长期放置过程中水分渗透、提高了药物的稳定性。
6、现有技术的包衣过程中，将恩格列净直接加入至包衣液中，然后喷出包衣液进行包衣；然而，喷入过程中混悬液损失导致恩格列净剂量控制不精准；恩格列净混悬于包衣液中，喷雾过程中可能分层会导致片剂中恩格列净含量均匀度不合格；混悬液包衣过程中可能堵塞喷枪，造成混悬液中恩格列净原料损失。
7、因此，本发明在恩格列净包衣总混颗粒的制备中，采用流化方法将恩格列净与稀释剂淀粉混合均匀，保持混合后的物料流态化并喷入甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物e型的溶液进行包衣并造粒，然后将造粒后的颗粒与外加辅料混合均匀，即得恩格列净包衣总混颗粒。
8、本发明采用流化方法将恩格列净与稀释剂(保证恩格列净均匀分散)混合均匀后再进行包衣，避免了恩格列净混悬液包衣过程中包衣液分层导致的恩格列净分布不均匀、含量均匀度不合格问题。另外，该方法进行包衣能够更有效避免恩格列净与盐酸二甲双胍的接触。
9、第二方面，一种恩格列净二甲双胍缓释片，由本发明第一方面所述的制备方法获得。
10、本发明的有益效果为：
11、1、本发明在恩格列净的颗粒制备中采用包衣的方法，尤其是恩格列净粉末包衣方法，能够有效避免恩格列净与盐酸二甲双胍在双层片界面处的接触，也能避免了放置期间两种主药直接接触而相互作用导致的不稳定，长期放置稳定性良好。
12、2、本发明在恩格列净的颗粒制备过程中，采用包衣材料为甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物e型，该包衣材料为ph敏感型包衣材料，具有良好的光、热稳定性；而且在较低的ph环境中可以快速崩解并溶出恩格列净；具有良好的阻水性，相比于普通的胃溶型包衣材料如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等更能有效的隔离水分，防止长期放置过程中水分渗透、提高了药物的稳定性；具有良好的水溶性，包衣溶剂为水，可以防止有机溶剂包衣带来的环境污染。
13、3、本发明在恩格列净的颗粒制备过程中，采用流化方法将恩格列净与稀释剂混合均匀然后喷入包衣液进行粉末包衣，避免了恩格列净混悬液包衣过程中包衣液分层导致的恩格列净分布不均匀、含量均匀度不合格问题。
14、4、本发明在恩格列净的颗粒制备过程中，通过粉末包衣可以提高颗粒的可压性、流动性，同时可以提高恩格列净的溶出速率。
15、5、本发明恩格列净粉末包衣制备的总混颗粒，可以根据含量测定进行压片，剂量控制精准，避免了恩格列净通过液体喷加带来的剂量不可控问题。
16、6、本发明恩格列净包衣总混颗粒与二甲双胍缓释总混颗粒可以同时制备，然后进行双层片压制，大大提高了生产效率。
1.一种恩格列净二甲双胍缓释片的制备方法，其特征是，包括二甲双胍缓释总混颗粒的制备、恩格列净包衣总混颗粒的制备，以及二甲双胍缓释总混颗粒与恩格列净包衣总混颗粒进行双层片压制；其中，在恩格列净包衣总混颗粒的制备中，采用甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物e型进行包衣。
2.如权利要求1所述的恩格列净二甲双胍缓释片的制备方法，其特征是，在恩格列净包衣总混颗粒的制备中，采用流化方法将恩格列净与稀释剂混合均匀，保持混合后的物料流态化并喷入甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物e型的溶液进行包衣并造粒，然后将造粒后的颗粒与外加辅料混合均匀，即得恩格列净包衣总混颗粒。
3.如权利要求2所述的恩格列净二甲双胍缓释片的制备方法，其特征是，恩格列净的质量为恩格列净包衣总混颗粒的总质量2～8％；
4.如权利要求2所述的恩格列净二甲双胍缓释片的制备方法，其特征是，外加辅料的质量为恩格列净包衣总混颗粒的总质量62.5～97％；优选地，外加辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂；优选地，填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、磷酸氢钙中的一种或多种，优选微晶纤维；优选地，填充剂的质量为恩格列净包衣总混颗粒的总质量60～85％；优选地，崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，优选交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠；优选地，崩解剂的质量为恩格列净包衣总混颗粒的总质量2～8％；优选地，润滑剂为胶态二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁；优选地，润滑剂的质量为恩格列净包衣总混颗粒的总质量0.5～4％。
5.如权利要求1所述的恩格列净二甲双胍缓释片的制备方法，其特征是，将二甲双胍或盐酸二甲双胍与粘合剂进行湿法制粒，然后加入缓释骨架材料、润滑剂混合均匀，即得二甲双胍缓释总混颗粒。
6.如权利要求5所述的恩格列净二甲双胍缓释片的制备方法，其特征是，以盐酸二甲双胍计，二甲双胍或盐酸二甲双胍的质量为二甲双胍缓释总混颗粒的60～85％；
7.如权利要求5所述的恩格列净二甲双胍缓释片的制备方法，其特征是，所述缓释骨架材料为羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、甲基纤维素、聚维酮中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素或聚氧乙烯；
8.如权利要求1所述的恩格列净二甲双胍缓释片的制备方法，其特征是，二甲双胍缓释总混颗粒与恩格列净包衣总混颗粒进行双层片压制中，二甲双胍缓释总混颗粒与恩格列净包衣总混颗粒的质量比为200～1000:1250～1600。
9.如权利要求1所述的恩格列净二甲双胍缓释片的制备方法，其特征是，双层片压制后采用胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣。
10.一种恩格列净二甲双胍缓释片，其特征是，由权利要求1～9任一所述的制备方法获得。
