本发明涉及药物释放，特别是指一种利用温度响应性材料构建的药物释放系统，该系统能够根据环境温度的变化控制药物的释放速率。
背景技术：
1、传统的药物释放系统通常不具有对环境温度变化的响应能力，导致药物释放速率不可控，可能影响治疗效果或产生副作用。因此，开发一种能够根据温度变化智能调节药物释放速率的系统具有重要意义。
2、温度响应性药物释放系统是一种智能型药物递送技术，它能够感应环境温度变化并相应地调节药物释放速率，从而实现更为精准和有效的治疗。这种系统在多种应用场景中展现出巨大潜力，特别是在需要精细调控药物浓度的疾病治疗中，如癌症化疗、糖尿病管理以及局部感染治疗等。
3、温度响应性药物释放系统的作用机制主要基于温度敏感材料，这些材料在特定温度下会发生物理或化学性质的改变，例如聚合物的相转变或酶活性的改变。当环境温度达到某一阈值时，系统能够快速释放药物，或在温度变化下减缓释放速率，以适应治疗需求。
4、当前，研究者们已经开发出多种温度响应性材料，包括聚合物基复合材料、液晶、磁性纳米粒子等。这些材料被广泛研究并应用于药物载体的构建。然而，尽管取得了一定的进展，温度响应性药物释放系统的研究和应用仍面临一些挑战和问题。
5、首先，材料的生物相容性和生物降解性是药物释放系统设计中的关键因素。一些合成聚合物可能存在生物相容性问题，限制了它们的临床应用。其次，温度响应的灵敏度和准确性也是重要考量。在复杂的生物体内环境中，如何保证材料对温度变化的响应既灵敏又准确，是一个技术难题。此外，药物释放动力学的预测和控制需要更深入的研究，以确保药物释放模式符合治疗窗口的要求。
6、还有，尽管实验室研究取得了进展，但许多温度响应性材料在转化为临床应用时仍面临规模化生产、成本效益和法规审批等挑战。此外，对于复杂疾病状态的模拟和药物释放系统长期稳定性的研究也需要进一步加强。
7、总之，温度响应性药物释放系统作为一种前沿的药物递送技术，具有巨大的应用潜力和市场需求。未来的研究需要集中在提高材料的生物相容性、优化温度响应性能、深入药物释放动力学研究以及推动临床转化等方面，以实现更安全、更有效、更智能的药物递送。
8、纤维素纳米晶(cellulose nanocrystals，cncs)基响应性药物释放系统是纳米医药领域的一个新兴研究方向。cncs因其优异的生物相容性、生物可降解性和可再生性而受到广泛关注。纤维素ii晶体构型的cnc(记为cnc-ii)的分子链呈反平行排列，纤维素ii在纤维两端都具有还原性端基，这一特性使得cnc-ii还原端的衍生反应可以在两端进行，并且cnc-ii由于颗粒形貌为椭圆形，在接枝反应过程中空间位阻可能更小，其还原端的化学修饰反应性应该更高。因此，本专利基于cnc-ii两端还原端修饰温敏性高分子f124制备具有温度响应性的纳米纤维素温度响应药物释放系统，并用布洛芬为模型物研究其温度响应药物释放效果，有望进一步拓展cnc-ii的应用场景。
技术实现思路
1、为解决这一问题，本发明使用热敏性化合物f124，采用拓扑化学策略，接枝到cnc-ii的还原性端基上，制备一种具有温度响应特性的cnc-ii。制得的热敏性cnc-ii具有灵敏的温度响应性能，适合人类体温，可快速、精确释放药物，具有广泛的应用价值。其特征在于该方法包括以下步骤：
2、1.一种温度响应性药物释放系统的构建方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
3、s1原料：以微晶纤维素、棉短绒、漂白纸浆等纤维素原料为基材，以温敏性聚合物为修饰助剂；优选地，所述s1的纤维素原料为微晶纤维素，所述s1温敏性修饰试剂为商业聚醚f124(cas：9003-11-6)，其为环氧丙烷和环氧乙烷的嵌段共聚物，分子量mn 2090-2360；
4、s2晶型转化.微晶纤维素加入17.5wt.％naoh溶液，确保纤维素完全转化，然后通过倾析上清液和真空抽滤除去碱溶液，直至悬浮液的ph值为中性，最后对丝光化后的纤维素原料a1进行冷冻干燥，以便后续使用；优选地，所述s2的固/液重量比为1：20浸泡24小时，以确保纤维素完全转化；
5、s3纤维素ii纳米晶体(cnc-ii)的制备：把s2中的a1放入64％(w/v)的h2so4溶液中水解，然后离心除去酸液，把离心后的纤维素纳米晶体用透析的方法除去残余的酸；优选地，所述s3水解的固/液重量比为1：100，温度45℃，时间15min；
6、s4高压均质：水解透析后的纤维素纳米晶体使用高压均质机处理以获得较为均一的纤维素ii纳米晶体(cnc-ii)a2；优选地，所述s4高压均质的浓度为0.1wt.％，压力，400bar，均质次数15-20次；
7、s5浓缩：随后，将均质后的a2悬浮液旋蒸至特定的浓度供后续使用；
8、s6基材端基氧化：在s5所述cnc-ii悬浮液中加入naclo2，并滴入醋酸调节ph，持续搅拌进行氧化反应，到达反应时间后，加入碱液以终止反应，转移至透析袋对水透析至电导率恒定，得到纯化的还原端氧化样品a3；
9、优选地，所述s6的反应条件为cnc-ii浓度1wt.％，且cnc-ii：naclo2的重量比1：3.78；反应体系ph调整到3.5，反应时间48h；加入的naoh浓度0.5m，终止ph＝8；透析袋的截留分子量为14kda。
10、s7基材胺化：将经过纯化的a3样品转移到遮光反应器中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edc)和n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)活化a3的羧基，随后加入1m的乙二胺进行胺化反应，反应结束后用透析袋对水透析至电导率恒定，得到纯化的胺化样品a4；
11、优选地，所述s4的活化条件为cnc-ii浓度1wt.％，cnc-ii：edc：nhs的绝干重量比1：0.24：0.03，反应体系ph调整到3.5，乙二胺的用量为10ml，反应时间为5h；
12、s8温敏试剂羧化：使用顺丁烯二酸酐与温敏聚合物的末端羟基进行反应，最后得到羧化样品a5；
13、优选地，所述s8中的温敏聚合物为f124，反应在170℃下进行，以氮气作为保护气，适量吡啶作为催化剂，反应6h；
14、s9接枝：将经过纯化的a4样品转移到遮光反应器中，加入edc和nhs，随后加入1ma5进行酰胺化反应，反应结束后使用透析袋对水透析至电导率恒定，得到a5在a4上的接枝产物a6；
15、优选地，所述s9的反应条件为cnc-ii浓度1wt.％，cnc-ii：edc：nhs的绝干重量比1：0.24：0.03，反应体系ph调整到3.5，a5聚合物的用量为10ml，反应时间24h；
16、s10温度响应性pickering乳液的构建：利用a6的水溶液为水相，然后与油相混合，a6作为pickering乳化剂形成稳定的pickering乳液，该乳液具有温度响应性，在37℃时乳液稳定，在温度升高时逐渐破乳，达到40℃后完全破软，即构建成为温度响应性乳液系统。
17、2.温度响应性药物释放系统在布洛芬退烧药中的应用
18、布洛芬是一种常见的非甾体抗炎药，首先将布洛芬溶解在正己烷油相中，然后与所述s10中a6水溶液为水相的两相混合，a6作为pickering乳化剂形成稳定的pickering乳液，该乳液具有温度控释的特点；优选地，水相中a6的浓度为0.8wt.％，油相中的布洛芬浓度为5mg/ml，乳液的油相：水相体积之比为3：7。
19、有益效果：
20、与现有技术相比，本发明提供的接枝方法具有以下优点：
21、●高响应性：本发明的方法通过使用纤维素ii纳米晶体(cnc-ii)作为基材，并通过特定的化学改性，实现了对温度变化的快速响应cnc-ii的还原端基团被成功接枝了具有温度响应性的聚合物f124，使得系统能够在特定温度下迅速改变其物理状态，导致pickering乳液的稳定性改变，从而控制药物的释放。
22、●适合人体：本专利的温敏药物控释系统其转变温度正好在人体正常温度37～40℃略高的温度，非常适合于人体由于疾病而体温升高的情况，正好可以增加药物的释放速率；而f124本身的转变温度在45～50℃，并不适合人体的温控缓释的情况。
23、●精准药物控制：与传统的药物释放系统相比，本发明能够根据环境温度的微小变化，精确调控药物释放速率，实现药物浓度的精确控制，提高了治疗效果并减少了潜在的副作用。
24、●生物相容性与生物降解性：cnc-ii作为一种天然来源的材料，具有良好的生物相容性和生物降解性，使得本发明的药物释放系统在生物医学应用中更为安全，减少了长期植入可能带来的风险。
25、●应用广泛：本发明的药物释放系统不仅限于一种药物或疾病治疗，其温度响应性的特点使其在多种疾病的治疗中具有潜在的应用价值，包括但不限于癌症治疗、感染性疾病、慢性病管理等。
1.一种温度响应性药物释放系统的构建方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
2.温度响应性药物释放系统在布洛芬退烧药中的应用
