尼拉帕尼中间体的合成方法与流程

1.本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种尼拉帕尼中间体的合成方法。


背景技术：

2.尼拉帕尼(niraparib，商品名zejula)化学名称为：2-[4-((3s)-3-哌啶基)苯基]-2h-吲唑-7-甲酰胺，是由tesaro公司开发的聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(parp)抑制剂，能够抑制dna修复，于2017年3月27日fda批准上市。尼拉帕尼主要用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的治疗，以及对铂类化疗药物完全或部分响应的成人患者的维持治疗。
[0003]
尼拉帕尼的化学结构如下所示：
[0004][0005]
目前已有的尼拉帕尼的合成方法中，如cn106831708a、cn107235957a、cn106496187a、cn106467513a和cn108084157a，均会涉及一个关键中间体，其结构如下所示(其中r为烷基，如甲基、乙基等)：
[0006][0007]
在获得该关键中间体后，再经过氨解反应、脱保护反应和手性拆分，即可制备得到尼拉帕尼。
[0008]
但是，上述尼拉帕尼关键中间体的合成方法均存在如下缺点：(1)合成路线较长；(2)试剂成本昂贵，成本较高；(3)反应过程存在安全隐患。如此，目前的尼拉帕尼的合成方法存在一定局限性，不利于放大生产。


技术实现要素：

[0009]
基于此，本发明提供一种合成路线短、成本低，且反应过程安全易控的尼拉帕尼中间体的合成方法。
[0010]
本发明的第一方面，提供一种尼拉帕尼中间体的合成方法，包括如下步骤：
[0011]
将化合物1和化合物2进行光化学反应，制备化合物3；
[0012]
将化合物3和化合物4进行偶联反应，制备所述尼拉帕尼中间体；
[0013]
所述化合物1的结构如下所示：
[0014][0015]
所述化合物2的结构如下所示：
[0016][0017]
所述化合物3的结构如下所示：
[0018][0019]
所述化合物4的结构如下所示：
[0020][0021]
所述尼拉帕尼中间体的结构如下所示：
[0022][0023]
其中，x0、x1、x2各自独立地为卤素；
[0024]
r1表示保护基；
[0025]
r2为c1～c6烷基。
[0026]
在其中一个实施例中，光化学反应采用的光源为8w～12w的蓝光灯。
[0027]
在其中一个实施例中，光化学反应的条件包括：以乙二醇二甲醚为溶剂，在[4,4
′‑
双(1,1-二甲基乙基)-2,2
′‑
联吡啶n1,n1]双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基n]苯基-c]六氟磷酸铱(iii)、[4,4
′‑
双(1,1-二甲基乙基)-2,2
′‑
联吡啶n1,n1]二氯化镍(ii)、三(三甲基硅基)硅烷和碱存在的条件下进行反应。
[0028]
在其中一个实施例中，光化学反应的条件包括：于20℃～30℃条件下反应10h～20h。
[0029]
在其中一个实施例中，偶联反应的条件包括：以叔戊醇为溶剂，在甲磺酸-2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1
′‑
联苯(2-氨基-1,1
′‑
联苯-2-基)钯(ii)和碳酸铯存在的条件下进行反应。
[0030]
在其中一个实施例中，偶联反应的条件包括：于95℃～105℃条件下反应3h～7h。
[0031]
在其中一个实施例中，x0、x1、x2各自独立地为-cl或-br。
[0032]
在其中一个实施例中，r2为c1～c3烷基。
[0033]
在其中一个实施例中，r1为-boc。
[0034]
本发明的第二方面，提供所述尼拉帕尼中间体的合成方法在合成尼拉帕尼中的应用。
[0035]
上述合成方法通过以特定结构的化合物1和化合物2进行光化学反应制备化合物3，然后再以化合物3与化合物4进行偶联反应，实现了尼拉帕尼中间体的合成。同时，该合成方法反应条件温和安全，反应过程易于控制，且操作简便、合成路线短、原料便宜易得，便于尼拉帕尼的工业化生产应用。
具体实施方式
[0036]
以下结合具体实施例对本发明的尼拉帕尼中间体的合成方法作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
[0037]
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
[0038]
本发明中，“第一方面”、“第二方面”等仅用于描述目的，不能理解为指示或暗示相对重要性或数量，也不能理解为隐含指明所指示的技术特征的重要性或数量。而且“第一”、“第二”等仅起到非穷举式的列举描述目的，应当理解并不构成对数量的封闭式限定。
[0039]
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
[0040]
本发明中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
[0041]
本发明中涉及的百分比含量，如无特别说明，对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分比，对于液相-液相混合指体积百分比。
[0042]
本发明中涉及的百分比浓度，如无特别说明，均指终浓度。所述终浓度，指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。
[0043]
本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。
[0044]
本发明中，“卤素”是指f、cl、br或i。
[0045]
本发明中，术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃失去一个氢原子生成的一价残基。包含该术语的短语，例如，“c1～c6烷基”是指包含1～6个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为c1烷基、c2烷基、c3烷基、c4烷基、c5烷基或c6烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(me、-ch3)、乙基(et、-ch2ch3)、1-丙基(n-pr、n-丙基、-ch2ch2ch3)、2-丙基(i-pr、i-丙基、-ch(ch3)2)、1-丁基(n-bu、n-丁基、-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-1-丙基(i-bu、i-丁基、-ch2ch(ch3)2)、2-丁基(s-bu、s-丁基、-ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基-2-丙基(t-bu、t-丁基、-c(ch3)3)、1-戊基(n-戊基、-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)。
[0046]
本发明提供一种尼拉帕尼中间体的合成方法，包括如下步骤：
[0047]
将化合物1和化合物2进行光化学反应，制备化合物3；
[0048]
将化合物3和化合物4进行偶联反应，制备所述尼拉帕尼中间体；
[0049]
化合物1的结构如下所示：
[0050][0051]
化合物2的结构如下所示：
[0052][0053]
化合物3的结构如下所示：
[0054][0055]
化合物4的结构如下所示：
[0056][0057]
尼拉帕尼中间体的结构如下所示：
[0058][0059]
其中，x0、x1、x2各自独立地为卤素；
[0060]
r1表示保护基；
[0061]
r2为c1～c6烷基。
[0062]
具体地，光化学反应的过程如下：
[0063]
在其中一个具体的示例中，光化学反应采用的光源为8w～12w的蓝光灯。具体地，光化学反应采用的光源的功率包括但不限于：8w、9w、10w、11w、12w。可以理解地，蓝光灯是指发射蓝光的灯源，蓝光是指波长为480～500nm的光线。具体地，蓝光灯可为蓝色led灯。
[0064]
在其中一个具体的示例中，蓝光灯与反应物之间的距离为2cm～5cm。
[0065]
在其中一个具体的示例中，光化学反应的条件包括：在溶剂、有机铱配合物光催化剂、镍试剂、硅试剂和碱存在的条件下进行反应。
[0066]
具体地，溶剂选自乙二醇二甲醚、乙腈、n,n-二甲基乙酰胺和n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种。进一步地，溶剂为乙二醇二甲醚。
[0067]
具体地，碱选自碳酸钠、碳酸钾和氢氧化锂中的一种或多种。进一步地，碱为碳酸钠。
[0068]
具体地，硅试剂选自三乙基硅烷、三(三甲基硅基)硅烷和三苯基硅烷中的一种或多种。进一步地，硅试剂为三(三甲基硅基)硅烷。
[0069]
具体地，有机铱配合物光催化剂选自三(2-苯基吡啶)合铱和[4,4
′‑
双(1,1-二甲基乙基)-2,2
′‑
联吡啶n1,n1]双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基n]苯基-c]六氟磷酸铱(iii)(cas：870987-63-6)中的一种或两种。进一步地，有机铱配合物光催化剂为[4,4′‑
双(1,1-二甲基乙基)-2,2
′‑
联吡啶n1,n1]双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基n]苯基-c]六氟磷酸铱(iii)。
[0070]
具体地，镍试剂为[4,4
′‑
双(1,1-二甲基乙基)-2,2
′‑
联吡啶n1,n1]二氯化镍(ii)。
[0071]
在其中一个具体的示例中，光化学反应的条件包括：以乙二醇二甲醚为溶剂，在[4,4
′‑
双(1,1-二甲基乙基)-2,2
′‑
联吡啶n1,n1]双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基n]苯基-c]六氟磷酸铱(iii)、[4,4
′‑
双(1,1-二甲基乙基)-2,2
′‑
联吡啶n1,n1]二氯化镍(ii)、三(三甲基硅基)硅烷和碱存在的条件下进行反应。
[0072]
在其中一个具体的示例中，化合物2与化合物1的摩尔比为1:(1～1.5)。
[0073]
在其中一个具体的示例中，化合物2、[4,4
′‑
双(1,1-二甲基乙基)-2,2
′‑
联吡啶n1,n1]双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基n]苯基-c]六氟磷酸铱(iii)、[4,4
′‑
双(1,1-二甲基乙基)-2,2
′‑
联吡啶n1,n1]二氯化镍(ii)与三(三甲基硅基)硅烷的摩尔比为1:(0.005～0.015):(0.01～0.02):(0.8～1.2)。
[0074]
在其中一个具体的示例中，化合物2与碱的摩尔比为1:(1.5～3)。
[0075]
在其中一个具体的示例中，乙二醇二甲醚的用量为每1mmol的化合物2加入5ml～15ml。
[0076]
在其中一个具体的示例中，光化学反应的条件包括：于20℃～30℃条件下反应10h～20h。具体地，光化学反应的温度包括但不限于：20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃。具体地，光化学反应的时间包括但不限于：10h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h。
[0077]
具体地，偶联反应的过程如下：
[0078]
在其中一个具体的示例中，偶联反应的条件包括：在溶剂、钯催化剂和碱存在的条件下进行反应。
[0079]
具体地，溶剂选自叔戊醇、n,n-二甲基甲酰胺和甲苯中的一种或多种。进一步地，溶剂为叔戊醇。
[0080]
具体地，碱选自碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾和叔丁醇钾中的一种或多种。进一步地，碱为碳酸铯。
[0081]
具体地，钯催化剂选自甲磺酸-2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1
′‑
联苯(2-氨基-1,1
′‑
联苯-2-基)钯(ii)、四三苯基膦钯和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯中的一种或多种。进一步地，钯催化剂为甲磺酸-2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1
′‑
联苯(2-氨基-1,1
′‑
联苯-2-基)钯(ii)。
[0082]
在其中一个具体的示例中，偶联反应的条件包括：以叔戊醇为溶剂，在甲磺酸-2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1
′‑
联苯(2-氨基-1,1
′‑
联苯-2-基)钯(ii)和碱存在的条件下进行反应。
[0083]
在其中一个具体的示例中，化合物4、化合物3、甲磺酸-2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1
′‑
联苯(2-氨基-1,1
′‑
联苯-2-基)钯(ii)与碳酸铯的摩尔比为1:(1.5～2.5):(0.05～0.15):(2.5～3.5)。
[0084]
在其中一个具体的示例中，叔戊醇的用量为每1mmol的化合物4加入5ml～15ml。
[0085]
在其中一个具体的示例中，偶联反应的条件包括：于95℃～105℃条件下反应3h～
溴氯苯(化合物2)(500mg,2.61mmol 1.00eq)、[4,4
′‑
双(1,1-二甲基乙基)-2,2
′‑
联吡啶n1,n1]双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基n]苯基-c]六氟磷酸铱(iii)(29.3mg,0.01eq)、[4,4
′‑
双(1,1-二甲基乙基)-2,2
′‑
联吡啶n1,n1]二氯化镍(15.6mg,0.015eq)、三(三甲基硅基)硅烷(650mg,1.00eq)、碳酸钠(554mg,2.00eq)和26毫升的乙二醇二甲醚加入到40毫升的反应瓶中，距离反应瓶3厘米的距离用10w的蓝色led灯照射，混合物25℃搅拌反应14个小时。lcms监测反应结束后，混合物过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品用制备hplc分离得到黄色固体的化合物3(320mg,41.2％yield,99.5％purity)。
[0101]1h nmr:(400mhz,cdcl3)δ7.28(d,j＝8.8hz,2h),7.16(d,j＝8.4hz,2h),4.15-4.12(m,2h),2.77-2.65(m,3h),2.01-1.77(m,1h),1.76(dt,j＝2.9hz,6.2hz,1h),1.65-1.57(m,2h),1.48(s,9h)。
[0102]
lc-ms:(m-55)

:240.0。
[0103]
hplc:220nm,rt＝3.081min。
[0104]
实施例二尼拉帕尼中间体5的合成
[0105][0106]
在氮气保护下，3-(4-氯苯)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物3)(64.3mg,338umol,2.00eq)，1h-吲唑-7-羧酸乙酯(化合物4)(50.0mg,169μmol,1.00eq)，甲磺酸-2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1
′‑
联苯(2-氨基-1,1
′‑
联苯-2-基)钯(ii)(14.4mg,16.9μmol,0.100eq)，碳酸铯(165mg,507μmol,3.00eq)和叔戊醇(2.00ml)的混合物在100℃下搅拌反应5个小时。lcms监测反应结束后，反应液用水(10ml)稀释，乙酸乙酯萃取(10.0ml
×
3)，然后合并有机相相继用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品经制备hplc得黄色固体的尼拉帕尼中间体5(5.00mg,10.57umol,6.25％yield,95.0％purity)。
[0107]1h nmr:(400mhz,cdcl3)δ8.52(s,1h),8.11(d,j＝7.2hz,1h),7.94(t,j＝7.2hz,3h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),7.19(t,j＝6.4hz,1h),4.52(q,j＝14.0hz,6.8hz,2h),4.25-4.14(m,2h),2.83-2.74(m,3h),2.15-2.48(m,1h),1.85-1.79(m,1h),1.73-1.65(m,2h),1.48(s,9h),1.20-1.30(m,3h)。
[0108]
lc-ms:(m h)

:450.2。
[0109]
hplc:220nm，rt＝2.996min。
[0110]
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
[0111]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。