瑞德西韦对甲苯磺酸盐及其制备方法与流程

1.本发明属于医药化工技术领域，涉及瑞德西韦对甲苯磺酸盐及其制备方法。


背景技术：

2.瑞德西韦是一种抗病毒性药物，其结构式如下式所示：
[0003][0004]
专利申请cn110636884a中公开了瑞德西韦的游离碱的四种晶型(晶型ⅰ，ⅱ，ⅲ，ⅳ)及其马来酸盐的结晶形式ⅰ，其中游离碱晶型ⅱ是最稳定的晶型。
[0005]
药物的溶解度是影响药物吸收效率和生物利用度的重要因素，而通过成盐手段可以改善药物的溶解度，吸湿性等理化性质，对进一步开发药物剂型具有关键作用。
[0006]
瑞德西韦的游离碱晶型溶解度低，且在生产过程中容易得到瑞德西韦的晶型ⅱ和晶型ⅳ的混合物，因此有必要寻找溶解度更高的固体形式，而本发明提出的瑞德西韦的对甲苯磺酸盐溶解度高、吸湿性小，制备工艺简单，适合药物研究和工业化生产。
[0007]
发明概述
[0008]
本发明第一方面提供了瑞德西韦对甲苯磺酸盐的晶型。
[0009]
根据本发明所述实施例，所述瑞德西韦对甲苯磺酸盐的晶型分别命名为晶型i、晶型ii。
[0010]
本发明提供的瑞德西韦对甲苯磺酸盐的晶型具有稳定性好、溶解度好、吸湿性小等优点。
[0011]
本发明所述的瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型i，其x-射线粉末衍射图中包含2θ角为5.26，13.66，15.76，16.47和17.66度的衍射峰。
[0012]
在一些实施方式中，本发明所述的瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型i的x-射线粉末衍射图中包含2θ角为5.26，10.46，11.59，13.66，15.76，16.47，17.66和26.38度的衍射峰。在一些实施方式中，所述的瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型i的x-射线粉末衍射图中包含2θ角为5.26，7.03，9.10，10.46，11.59，13.66，15.76，16.47，17.66，24.50，26.38，27.92和31.68度的衍射峰。在一些实施方式中，所述的瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型i的x-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为5.26，7.03，9.10，10.46，11.59，13.66，15.76，16.47，17.66，20.27，21.77，23.69，24.50，26.38，27.92，31.68和37.89度的衍射峰。
[0013]
在一些实施方式中，所述的瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型i，其x-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
[0014]
在一些实施方式中，本发明所述的瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型i的差示扫描量热
5％的所述晶型ii。本发明提供一种药物组合物，其可以含有至少为组合物的总重量的0.1％-1％的所述晶型ii。在一些实施方式中，本发明提供一种药物组合物，其含有至少为组合物的总重量的0.1％-0.5％的所述晶型ii。在一些实施方式中，本发明提供一种药物组合物，其含有至少为组合物的总重量的5％-10％的所述晶型ii。
[0024]
本发明提供的一种药物组合物，含有瑞德西韦或其盐，按照瑞德西韦的质量比计，其中至少80％的瑞德西韦为所述瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有瑞德西韦或其盐，按照瑞德西韦的质量比计，其中至少90％的瑞德西韦为所述瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有瑞德西韦或其盐，按照瑞德西韦的质量比计，其中至少95％的瑞德西韦为所述瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii。在一些实施方式中，一种药物组合物，含有瑞德西韦或其盐，按照瑞德西韦的质量比计，其中至少99％的瑞德西韦为所述瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii。
[0025]
相对于瑞德西韦对甲苯磺酸盐，在一些实施方式中，所述药物组合物中，晶型ii的纯度至少80％。在一些实施方式中，相对于瑞德西韦对甲苯磺酸盐，所述药物组合物中，晶型ii的纯度至少85％，或至少90％，或至少95％，或至少99％。
[0026]
本发明所述的含有瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii的药物组合物，可用于制备治疗新冠肺炎等的药物制剂。本发明所述的含有瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii的药物组合物，可用于治疗新型冠状病毒感染等疾病的方法中。
[0027]
本发明提供的晶型ii，具有好的稳定性和溶解度，不易在高湿条件下潮解，方便药物长期贮存放置，能很好的避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变，具有很强的经济价值。
[0028]
本发明第二方面，提供了所述瑞德西韦对甲苯磺酸盐的晶型的制备方法。
[0029]
本发明提供了所述瑞德西韦对甲苯磺酸盐的晶型i的制备方法。
[0030]
本发明所述瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型i的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
[0031]
一种制备瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型i的方法，包括：将瑞德西韦溶解于第一有机溶剂中，将对甲苯磺酸加入该溶液中反应一段时间，在室温下挥干，加入第二有机溶剂混悬打浆，过滤、干燥得到对甲苯磺酸盐晶型i产品。
[0032]
所述反应温度可以为20℃～80℃。在一些实施方式中，所述反应温度为20℃～50℃。在一些实施方式中，所述反应温度为50℃～80℃。在一些实施方式中，所述反应温度为20℃。在一些实施方式中，所述反应温度为50℃。在一些实施方式中，所述反应温度为80℃。
[0033]
所述瑞德西韦与对甲苯磺酸投料摩尔比可以为1:1～3。在一些实施方式中，所述瑞德西韦与对甲苯磺酸投料摩尔比为1:1。在一些实施方式中，所述瑞德西韦与对甲苯磺酸投料摩尔比为1:2。在一些实施方式中，所述瑞德西韦与对甲苯磺酸投料摩尔比为1:3。
[0034]
所述第一有机溶剂为酮类或者醇类溶剂中的至少一种。在一些实施方式中，所述第一有机溶剂为醇类。在一些实施方式中，所述第一有机溶剂为甲醇。在一些实施方式中，所述第一有机溶剂为酮类。在一些实施方式中，所述第一有机溶剂为丙酮。
[0035]
所述第二有机溶剂可以为醚类。在一些实施方式中，所述第二有机溶剂为异丙醚。
[0036]
所述瑞德西韦与第二有机溶剂的质量体积比为10mg/ml～100mg/ml。在一些实施方式中，所述瑞德西韦与第二有机溶剂的质量体积比为40mg/ml～100mg/ml。所述瑞德西韦
与第二有机溶剂的质量体积比为40mg/ml～70mg/ml。所述瑞德西韦与第二有机溶剂的质量体积比为70mg/ml～100mg/ml。所述瑞德西韦与第二有机溶剂的质量体积比为10mg/ml～40mg/ml。所述瑞德西韦与第二有机溶剂的质量体积比为10mg/ml～70mg/ml。在一些实施方式中，所述瑞德西韦与第二有机溶剂的质量体积比为10mg/ml。在一些实施方式中，所述瑞德西韦与第二有机溶剂的质量体积比为40mg/ml。所述瑞德西韦与第二有机溶剂的质量体积比为70mg/ml。在一些实施方式中，所述瑞德西韦与第二有机溶剂的质量体积比为100mg/ml。
[0037]
对晶型i的制备方法过程研究发现，晶型i的制备存在较大不确定性，难以通过相对“常规”的方法大量制备得到。
[0038]
本发明提供了所述瑞德西韦对甲苯磺酸盐的晶型ii的制备方法。
[0039]
本发明所述晶型ii的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
[0040]
一种制备瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii的方法，包括：将瑞德西韦与对甲苯磺酸置于有机溶剂中，混悬打浆，过滤、干燥得到对甲苯磺酸盐晶型ii产品。
[0041]
所述瑞德西韦与对甲苯磺酸投料摩尔比可以为1:1～1:3。在一些实施方式中，所述瑞德西韦与对甲苯磺酸投料摩尔比为1:1。在一些实施方式中，所述瑞德西韦与对甲苯磺酸投料摩尔比为1:2。在一些实施方式中，所述瑞德西韦与对甲苯磺酸投料摩尔比为1:3。
[0042]
所述有机溶剂包括选自烷烃类或者酯类溶剂中的至少一种。在一些实施方式中，所述有机溶剂为正庚烷或者乙酸乙酯中的至少一种。在一些实施方式中，所述有机溶剂为正庚烷。在一些实施方式中，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
[0043]
所述瑞德西韦与有机溶剂的质量体积比为10mg/ml～60mg/ml。所述瑞德西韦与有机溶剂的体积比为10mg/ml～40mg/ml。所述瑞德西韦与有机溶剂的质量体积比为10mg/ml～20mg/ml。所述瑞德西韦与有机溶剂的质量体积比为20mg/ml～40mg/ml。所述瑞德西韦与有机溶剂的质量体积比为20mg/ml～60mg/ml。所述瑞德西韦与有机溶剂的质量体积比为40mg/ml～60mg/ml。在一些实施方式中，所述瑞德西韦与有机溶剂的质量体积比为10mg/ml。所述瑞德西韦与有机溶剂的质量体积比为20mg/ml。在一些实施方式中，所述瑞德西韦与有机溶剂的质量体积比为40mg/ml。在一些实施方式中，所述瑞德西韦与有机溶剂的质量体积比为60mg/ml。
[0044]
所述打浆温度可以为20℃～70℃。在一些实施方式中，所述打浆温度为25℃～50℃。在一些实施方式中，所述打浆温度为25℃～40℃。在一些实施方式中，所述打浆温度为40℃～70℃。在一些实施方式中，所述打浆温度为40℃～50℃。在一些实施方式中，所述打浆温度为50℃～70℃。在一些实施方式中，所述打浆温度为20℃。在一些实施方式中，所述打浆温度为25℃。在一些实施方式中，所述打浆温度为40℃。在一些实施方式中，所述打浆温度为50℃。在一些实施方式中，所述打浆温度为70℃。
[0045]
所述打浆时间可以为12h～24h。在一些实施方式中，所述打浆时间为12h～16h。在一些实施方式中，所述打浆时间为16h～18h。在一些实施方式中，所述打浆时间为18h～24h。在一些实施方式中，所述打浆时间为12h。在一些实施方式中，所述打浆时间为16h。在一些实施方式中，所述打浆时间为18h。在一些实施方式中，所述打浆时间为24h。
[0046]
一种制备瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii的方法，包括：将瑞德西韦与对甲苯磺酸固体置于研钵中，充分研磨，得到对甲苯磺酸盐晶型ii产品。
[0047]
所述研磨时间可以为10min～120min。在一些实施方式中，所述研磨时间为30min～60min。在一些实施方式中，所述研磨时间为30min。在一些实施方式中，所述研磨时间为60min。在一些实施方式中，所述研磨时间为120min。
[0048]
所述瑞德西韦与对甲苯磺酸投料摩尔比可以为1:1～3。在一些实施方式中，所述瑞德西韦与对甲苯磺酸投料摩尔比为1:1。在一些实施方式中，所述瑞德西韦与对甲苯磺酸投料摩尔比为1:2。在一些实施方式中，所述瑞德西韦与对甲苯磺酸投料摩尔比为1:3。
[0049]
上述制备方法，可以得到所述晶型，且方法操作方便，条件温和。
[0050]
术语定义
[0051]“晶型”或“结晶形式”是指具有高度规则化学结构的固体，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶，例如，在纳米孔或者毛细管中，在表面或者模板上结晶，例如，在聚合物上，在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、反应结晶、反溶剂添加、研磨和溶剂滴研磨等。
[0052]“无定形”或“无定形形式”是指物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间排列无周期性时形成的物质，其特征是具有漫射的不具尖峰的x-射线粉末衍射图。无定形是固体物质的一种特殊的物理形式，其局部有序的结构特征，提示其与晶型物质有着千丝万缕的联系。物质的无定形形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，骤冷法、反溶剂絮凝法、球磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、湿法制粒法和固体分散体技术等等。
[0053]“良溶剂”或者“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。
[0054]“不良溶剂”或“反溶剂”是指促进产物(或产物前体)从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可以包括冷气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体；其可以是与溶剂相同的液体但是处于不同温度，或者它可以是与溶剂不同的液体。
[0055]“溶剂化物”是指在表面、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂，所述溶剂可以是水、1,4-二氧六环、碳酸二甲酯、甲酸丁酯、乙腈、异丙醇、乙二醇二甲醚以及它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。
[0056]
晶型或无定形可以通过多种技术手段进行鉴别，例如x射线粉末衍射(xrpd)、红外吸收光谱法(ir)、熔点法、差示扫描量热法(dsc)、热重分析法(tga)、核磁共振法、拉曼光谱、x射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(sem)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。
[0057]
x-射线粉末衍射(xrpd)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。xrpd图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的xrpd图，其基本上如本发明附图中提供的xrpd图所
示。同时，xrpd图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，xrpd图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在
±
0.2
°
的误差容限。
[0058]
差示扫描量热(dsc)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-al2o3)之间的能量差随温度变化的一种技术。dsc曲线的熔化峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的dsc图，其基本上如本发明附图中提供的dsc图所示。同时，dsc图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，dsc图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述dsc吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，熔化峰存在
±
3℃的误差容限。
[0059]
热重分析(tga)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。tga曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，tga检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况，质量变化存在
±
0.1％的误差容限。
[0060]
术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其x-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的x-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其x-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
[0061]
在本发明的上下文中，x-射线粉末衍射图中的衍射角2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(
°
)为单位。
[0062]
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
[0063]
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。当大约用来形容x-射线粉末衍射峰的2θ(又称2theta或衍射峰)值时，大约表示所述2θ值可能有 /-0.2个单位或 /-0.1个单位或 /-0.05个单位差异。
[0064]
术语“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
[0065]
术语“dvs”表示动态水吸附，是一种重量法吸附测试技术。具体为在25.0℃条件下随着相对湿度(0％-95.0％-0％)的变化，从0％相对湿度开始，以10％的相对湿度阶梯变化到达95％相对湿度，然后再以10％的相对湿度阶梯变化到达0％相对湿度。处于某一特定相对湿度条件下单位时间样品重量变化dm/dt的绝对值小于0.1％时认为达到平衡，则进入下一个相对湿度。检测产品在(0％-95.0％-0％)相对湿度循环条件下的引湿性变化情况。
[0066]
在一些实施方式中，瑞德西韦在良溶剂中的溶解度比在反溶剂中大；在一些实施方式中，良溶剂和反溶剂对样品的溶解度之差大约为10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％；在一些实施方式中，良溶剂对瑞德西韦的溶解度比反溶剂大，大于10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％。
[0067]
本发明中，mg/ml表示毫克/毫升，h表示小时，g表示克，ml表示毫升，℃表示摄氏度，ml/min表示毫升/分钟。
附图说明
[0068]
图1显示了瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型i的xrpd谱图，横坐标表示2θ角(2theta)，单位度(
°
)，纵坐标表示相对强度计数(intensity(counts))；
[0069]
图2显示了瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型i的dsc谱图，横坐标表示温度，单位℃，纵坐标表示热流量(heat flow)，单位瓦/克(w/g)；
[0070]
图3显示了瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型i的tga谱图，横坐标表示温度，单位℃，纵坐标表示失重百分比(weight,％)；
[0071]
图4显示了瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii的xrpd谱图，横坐标表示2θ角(2theta)，单位度(
°
)，纵坐标表示相对强度计数(intensity(counts))；
[0072]
图5显示了瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii的dsc谱图，横坐标表示温度，单位℃，纵坐标表示热流量(heat flow)，单位瓦/克(w/g)；
[0073]
图6显示了瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii的tga谱图，横坐标表示温度，单位℃，纵坐标表示失重百分比(weight,％)；
[0074]
图7显示了瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii的15天影响因素实验结果的xrpd谱图，横坐标表示2θ角(2theta)，单位度(
°
)，纵坐标表示相对强度计数(intensity(counts))；
[0075]
图8显示了瑞德西韦马来酸盐晶型i的dvs谱图，横坐标表示相对湿度(relative humidity，rh)，单位百分比(％)，纵坐标表示重量变化百分比(％)；
[0076]
图9显示了瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii的dvs谱图，横坐标表示相对湿度(relative humidity，rh)，单位百分比(％)，纵坐标表示重量变化百分比(％)。
具体实施方式
[0077]
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0078]
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
[0079]
实施例1：瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型i制备
[0080]
将60.0mg瑞德西韦无定型溶于1ml丙酮中，加入19.0mg一水对甲苯磺酸，50℃下反应12h。然后在常温下缓慢挥发完溶剂，加入异丙醚2ml，继续打浆至析出固体。过滤，干燥得到白色固体产品57.7mg，经检测为瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型i。经检测，其xrpd、dsc、tga图谱分别与图1、图2和图3基本一致。
[0081]1h nmr(cd3od)δ8.18(s,1h),7.48(d,j＝8.0hz,2h),7.35(t,j＝7.9hz,2h),7.28(d,j＝4.6hz,1h),7.18(d,j＝7.5hz,3h),7.12(d,j＝7.9hz,2h),6.96(d,j＝4.6hz,1h),6.15
–
5.96(m,1h),4.57(d,j＝4.8hz,1h),4.31
–
4.22(m,2h),2.29(s,3h),1.42(dt,j＝12.3,6.2hz,1h),1.30
–
1.18(m,7h),0.87
–
0.75(m,6h)。
[0082]
实施例2：瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型i制备
[0083]
将50.0mg瑞德西韦无定型溶于1ml甲醇中，加入15.8mg一水对甲苯磺酸，50℃下反应12h。然后在常温下缓慢挥发完溶剂，加入异丙醚0.5ml，继续打浆至析出固体。过滤，干燥得到白色固体产品48.1mg，经检测为瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型i。经检测，其xrpd、dsc、tga图谱分别与图1、图2和图3基本一致。
[0084]1h nmr(cd3od)δ8.18(s,1h),7.48(d,j＝8.0hz,2h),7.35(t,j＝7.9hz,2h),7.28(d,j＝4.6hz,1h),7.18(d,j＝7.5hz,3h),7.12(d,j＝7.9hz,2h),6.96(d,j＝4.6hz,1h),6.15
–
5.96(m,1h),4.57(d,j＝4.8hz,1h),4.31
–
4.22(m,2h),2.29(s,3h),1.42(dt,j＝12.3,6.2hz,1h),1.30
–
1.18(m,7h),0.87
–
0.75(m,6h)。
[0085]
实施例3：瑞德西韦对甲苯磺酸晶型ii的制备
[0086]
将600mg瑞德西韦无定型与190mg一水对甲苯磺酸加入100ml圆底烧瓶中，再加入40ml乙酸乙酯溶剂，50℃下搅拌16h。过滤，干燥得到白色固体产品656mg，经检测为对甲苯磺酸盐晶型ii。经检测，其xrpd、dsc、tga图谱分别与图4、图5和图6基本一致。
[0087]1h nmr(cd3od)δ8.21(s,1h),7.49(d,j＝8.0hz,2h),7.40
–
7.27(m,3h),7.25
–
7.14(m,3h),7.12(d,j＝7.9hz,2h),6.97(d,j＝4.6hz,1h),6.05(dd,j＝12.6,10.4hz,1h),4.56(d,j＝4.8hz,1h),2.28(s,3h),1.41(dd,j＝12.3,6.2hz,1h),1.31
–
1.13(m,7h),0.91
–
0.67(m,6h)。
[0088]
实施例4：瑞德西韦对甲苯磺酸晶型ii的制备
[0089]
将40mg瑞德西韦无定型与12.7mg一水对甲苯磺酸加入5mlep管中，再加入1ml正庚烷溶剂，25℃下搅拌24h。过滤，干燥得到白色固体产品45.3mg，经检测为对甲苯磺酸盐晶型ii。经检测，其xrpd、dsc、tga图谱分别与图4、图5和图6基本一致。
[0090]1h nmr(cd3od)δ8.21(s,1h),7.49(d,j＝8.0hz,2h),7.40
–
7.27(m,3h),7.25
–
7.14(m,3h),7.12(d,j＝7.9hz,2h),6.97(d,j＝4.6hz,1h),6.05(dd,j＝12.6,10.4hz,1h),4.56(d,j＝4.8hz,1h),2.28(s,3h),1.41(dd,j＝12.3,6.2hz,1h),1.31
–
1.13(m,7h),0.91
–
0.67(m,6h)。
[0091]
实施例5：瑞德西韦对甲苯磺酸晶型ii的制备
[0092]
在研钵中加入30.0mg瑞德西韦无定型与9.5mg一水对甲苯磺酸，然后直接研磨半小时，得到的固体产品即为瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii。经检测，其xrpd、dsc、tga图谱分别与图4、图5和图6基本一致。
[0093]1h nmr(cd3od)δ8.21(s,1h),7.49(d,j＝8.0hz,2h),7.40
–
7.27(m,3h),7.25
–
7.14(m,3h),7.12(d,j＝7.9hz,2h),6.97(d,j＝4.6hz,1h),6.05(dd,j＝12.6,10.4hz,1h),4.56(d,j＝4.8hz,1h),2.28(s,3h),1.41(dd,j＝12.3,6.2hz,1h),1.31
–
1.13(m,7h),0.91
–
0.67(m,6h)。
[0094]
实施例6：影响因素试验
[0095]
根据药物制剂稳定性试验指导原则，对瑞德西韦的对甲苯磺酸盐晶型ii进行影响因素实验，包括高温试验、高湿试验和强光照射试验，考察影响其晶型的稳定性。
[0096]
高温试验：分别取瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii样品适量，平铺置称量瓶中，在60℃
±
5℃、rh 75
±
5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于5、10和15天取上述样品约100mg，采用x-射线粉末衍射(xrpd)测试其晶型情况，结果如表1所示，xrpd对比图如图7所示(从下到上依次为：0天、高湿5天、高温5天，光照5天、高湿10天、高温10天，光照10天、高湿15天、高温15天，光照15天)。
[0097]
高湿试验：分别取瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii样品适量，平铺置称量瓶中，在25℃、rh 92.5
±
5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于5、10和15天取上述样品约100mg，采用x-射线粉末衍射(xrpd)测试其晶型情况，结果如表1所示。
[0098]
光照试验：分别取瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii样品适量，平铺至称量瓶中，在可见光4500lux
±
500lux(vis)、紫外光1.7w*h/m2(uv)的恒温恒湿箱(25℃、rh 60％
±
5％)条件下放置，然后分别于5、10和15天取上述样品约100mg，采用x-射线粉末衍射(xrpd)测试其晶型情况，结果如表1所示。
[0099]
表1：瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii的稳定性试验结果
[0100][0101]
结果：瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii在高温、高湿和光照影响因素试验条件下放置15天后晶型均未发生改变，具有良好的稳定性。
[0102]
实施例7：稳定性实验
[0103]
将瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii与马来酸盐晶型i分别在ph1.2的缓冲溶液中37℃混悬打浆24h，过滤，将得到的固体产品测试xrpd。测试结果如表2所示。
[0104]
表2：在缓冲溶液中的稳定性对比研究
[0105]
起始晶型结果瑞德西韦马来酸盐晶型ⅰ改变，游离碱混晶，晶型ⅱ 晶型ⅳ瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ⅱ保持不变
[0106]
结果表明，瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii在ph1.2的缓冲溶液中能够稳定存在，而马来酸盐晶型i在ph1.2的缓冲溶液中会失掉马来酸，转化成游离碱形式，说明本发明的瑞德西韦对甲苯磺酸盐在ph1.2的缓冲溶液中具有更好的稳定性。
[0107]
实施例8：溶解度测定
[0108]
瑞德西韦对甲苯磺酸盐与游离碱以及马来酸盐的溶解度对比研究：
[0109]
将瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii与专利cn110636884a中游离碱混晶ii iv和马来酸盐晶型i分别用37℃的纯水，ph 4.5的缓冲液和ph 6.8的缓冲液配成饱和溶液，平衡4h后用水系滤膜过滤取滤液，并采用高效液相色谱法(hplc)测量溶解度，每批样品平行测两次取平均值。溶解度测量结果如表3所示。
[0110]
表3：瑞德西韦对甲苯磺酸盐与游离碱以及马来酸盐的溶解度数据
[0111][0112]
结果表明，在37℃纯水中、ph 4.5和ph 6.8的缓冲液中平衡4h，瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii在水中，ph4.5和ph6.8缓冲溶液中的溶解度相对比游离碱混晶ii iv有很大程度的提高，本发明的瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii具有良好的溶解性。
[0113]
实施例9：引湿性研究
[0114]
瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii与马来酸盐的引湿性对比研究：
[0115]
分别取约10mg本发明的瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii与专利cn110636884a中马来酸盐晶型i进行动态水分吸附(dvs)测试，结果如表4所示，瑞德西韦马来酸盐晶型i的dvs图如图8所示，对甲苯磺酸盐晶型ii的dvs图如图9所示。
[0116]
表4：瑞德西韦对甲苯磺酸盐与马来酸盐的dvs数据
[0117][0118]
结果表明，在25℃、80％和95％相对湿度条件下，本发明的瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii的吸湿增重明显比马来酸盐晶型i低，这表明瑞德西韦对甲苯磺酸盐引湿性低，有利于药品长期贮存。
[0119]
仪器参数，测试条件及表征结果
[0120]
仪器信息：
[0121]
1)x射线粉末衍射分析仪(xrpd)
‑‑
panalytical；
[0122]
2)差示扫描量热仪(dsc)
‑‑
ta q2000；
[0123]
3)热重分析仪(tga)
‑‑
ta q500；
[0124]
测试方法：
[0125]
1)xrpd方法
[0126][0127]
2)dsc方法
[0128]
dsc方法参数如下：
[0129]
30-300℃，10℃/min；n2(50ml/min)；
[0130]
3)tga方法
[0131]
tga方法参数如下：
[0132]
30-300℃，10℃/min；n2(60ml/min)。
[0133]
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本

技术实现要素：
、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

技术特征：
1.一种瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii，其特征在于，所述晶型的x-射线粉末衍射图中包含2θ角为5.60，13.21，16.76，17.69，18.12和28.03度的衍射峰。2.根据权利要求1所述的瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii，其特征在于，其x-射线粉末衍射图中包含2θ角为5.60，7.84，11.17，13.21，16.24，16.76，17.69，18.12，22.72和28.03度的衍射峰；或者其x-射线粉末衍射图中包含2θ角为5.60，6.62，7.84，11.17，12.82，13.21，16.24，16.76，17.69，18.12，19.91，22.72，23.85，24.24，26.52和28.03度的衍射峰；或者其x-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为5.60，6.62，7.84，11.17，12.82，13.21，15.65，16.24，16.76，17.69，18.12，19.91，22.14，22.72，23.50，23.85，24.24，26.52，26.78，28.03，29.47和31.71度的衍射峰。3.根据权利要求1或2所述的瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii，其特征在于，其x-射线粉末衍射图基本上如图4所示。4.根据权利要求1-3任一项所述的瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii，其特征在于，所述晶型的差示扫描量热曲线在165℃-175℃、169℃-179℃两处具有吸热峰。5.根据权利要求1-4任一项所述的瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii，其特征在于，其热重分析曲线显示所述晶型在30℃-190℃的温度范围内失重小于0.1％。6.一种制备如权利要求1-5任一项所述瑞德西韦对甲苯磺酸盐晶型ii的方法，其特征在于，包括：将瑞德西韦与对甲苯磺酸置于有机溶剂中，混悬打浆，过滤、干燥，得到对甲苯磺酸盐晶型ii。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述瑞德西韦与对甲苯磺酸投料摩尔比为1:1～1:3。8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述瑞德西韦与有机溶剂的质量体积比为10mg/ml～60mg/ml；所述有机溶剂为正庚烷或者乙酸乙酯中的至少一种。9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述打浆温度为20℃～70℃，所述打浆时间为12h-24h。10.一种药物组合物，包括：权利要求1-5任一所述的晶型ii和药学上可接受的辅料或赋形剂；其中，所述晶型ii至少为组合物的总重量的0.1％-10％，或按照瑞德西韦的质量比计，至少80％的瑞德西韦为所述晶型ii。

技术总结
本发明涉及瑞德西韦对甲苯磺酸盐及其制备方法,属于医药化工技术领域；本发明提供的瑞德西韦对甲苯磺酸盐的晶型具有稳定性好、吸湿性小的优点，有利于药物制剂研究，同时所述晶型的制备方法简单，条件温和，适合工业化生产。产。


技术研发人员：詹宁辛 孙垚 叶辉青 张杰 吴晓旋 陈勇 黄芳芳
受保护的技术使用者：广东东阳光药业有限公司
技术研发日：2021.11.22
技术公布日：2022/5/25