一种固体分散体组合物及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包含右美沙芬固体分散体和奎尼丁固体分散体的组合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁是由avanir pharmaceuticals inc公司开发的一种治疗假性延髓情绪(pba)的复方药物，于2010年10月首次获得fda批准上市。该药物是第一个且唯一一个用于治疗pba的药物，pba又名情绪失禁，主要继发于帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性脊髓侧索硬化和中风等神经系统疾病，表现特征为突然出现无意识的哭或笑。
3.右美沙芬和奎尼丁的味道很差，又苦又麻，目前上市的剂型为胶囊。神经系统疾病患者常伴有吞咽困难、流涎等症状。有研究表明，帕金森病患者吞咽困难的发生率是11-87％。超过50%的急性脑梗死患者伴有不同程度的吞咽障碍。脑卒中患者中吞咽困难的发病率约为51-73%。pba患者基本都存在吞咽困难的问题，所以胶囊剂并不适合pba患者，吞咽胶囊增加了这些患者的痛苦。
4.cn113209042、cn107072990和journal of affective disorders (2014), 167, 333-335公开了右美沙芬奎尼丁胶囊和普通片剂，无法满足吞咽困难患者的用药需求。
5.pharm dev technol. 24(6)，711-719，2019，公开了氢溴酸右美沙芬口崩片中的润滑剂硬脂富马酸钠可起到增强的掩味作用。chem. pharm. bull. 50(12)，1589-1593，2002，公开了三氯蔗糖、阿斯巴甜、氯化钠、磷脂酸和单宁酸对奎尼丁光学异构体奎尼的掩味效果和可能的掩味机理，表明使用电子传感器(电子舌)与人尝味可获得一致的苦味评估结果。但上述两篇掩味相关文献均未公开对右美沙芬奎尼丁组合物的掩味。本技术发明人在前期研究中发现，对于右美沙芬奎尼丁组合物，加入不同浓度的常用矫味剂后，电子舌的评估结果均表明组合物的苦味、酸味等口感基本无改善，故需要对右美沙芬奎尼丁组合物的掩味进行深入的研究。
6.综上所述，为减轻病人痛苦，亟需开发一种能够同时满足掩味及易于吞咽的新剂型。


技术实现要素：

7.本发明的目的在于解决现有技术中的问题，提供一种易于吞咽、口感和溶出良好的右美沙芬奎尼丁组合物、其制备方法和应用。
8.本发明的目的可通过以下技术方案实现：本发明提供一种右美沙芬奎尼丁组合物，该组合物包含右美沙芬固体分散体和奎尼丁固体分散体。
9.本发明中所述的右美沙芬奎尼丁组合物、右美沙芬固体分散体、奎尼丁固体分散体中“右美沙芬”是指右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物，包括但不限于氢溴酸盐、盐酸盐、磷酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、甲酸盐、硫酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、三氟乙酸盐、
对甲苯磺酸盐、赖氨酸盐、n,n’二卞基乙二胺盐、普鲁卡因盐、氯普鲁卡因盐、二乙二醇胺盐、乙二胺盐、葡甲胺盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或上述盐的水合物，优选为氢溴酸盐、盐酸盐、磷酸盐、氢碘酸盐或上述盐的水合物，更优选为氢溴酸盐或氢溴酸盐水合物；“奎尼丁”是指奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物，包括但不限于硫酸盐、聚半乳糖醛酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、对甲苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、赖氨酸盐、n,n’二卞基乙二胺盐、普鲁卡因盐、氯普鲁卡因盐、二乙二醇胺盐、乙二胺盐、葡甲胺盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或上述盐的水合物，优选为硫酸盐、聚半乳糖醛酸盐、盐酸盐或上述盐的水合物，更优选为硫酸盐或硫酸盐水合物。
10.右美沙芬和奎尼丁的味道均很差且均易于溶解，右美沙芬和奎尼丁味道均又苦又麻。固体分散体通常用于促进药物溶解，不利于右美沙芬奎尼丁的掩味。本技术发明人克服技术偏见，制得了一种掩味效果好的右美沙芬奎尼丁固体分散体。制得的固体分散体便于制成各种易于吞咽的制剂，解决了神经系统疾病患者吞咽困难的问题。
11.在一种优选的实施方式中，右美沙芬固体分散体包含右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物、高分子载体和致孔剂。
12.在一种优选的实施方式中，奎尼丁固体分散体包含奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物、高分子载体和致孔剂。
13.本技术发明人通过加入高分子载体来降低右美沙芬奎尼丁在口中的溶解度，进而抑制右美沙芬奎尼丁难以接受的味道，起到掩味的效果。同时，为保证药效，需满足右美沙芬奎尼丁在胃液环境中的溶出要求。但是对于右美沙芬和奎尼丁而言，它们的溶解度在不同ph下均较大，且加入各种高分子材料后，不同ph下的溶解度同时增大或减小，故仅加入高分子材料很难实现在口中溶解度足够低，而在胃液环境中溶出足够大，同时满足掩味和溶出的要求，还需要加入控制释放的致孔剂。
14.在一种优选的实施方式中，本发明组合物中的高分子载体选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、尤特奇、多库酯钠或十二烷基苯硫酸钠的一种或多种，优选为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、尤特奇或多库酯钠的一种或多种，更优选为尤特奇l100-55、尤特奇l100或多库酯钠85中的一种或多种。
15.本技术发明人将右美沙芬、奎尼丁分别与不同的高分子载体制成固体分散体，检测得到的固体分散体中右美沙芬、奎尼丁的溶解度，结合人工尝味结果，发现尤特奇l100-55、尤特奇l100及多库酯钠85，特别是尤特奇l100-55，能够有效地抑制右美沙芬和奎尼丁的苦味。
16.在一种优选的实施方式中，右美沙芬固体分散体中高分子载体的质量为右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物质量的1倍，奎尼丁固体分散体中高分子载体的质量为奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物质量的0.5-1倍。
17.高分子载体的加入量对右美沙芬和奎尼丁的矫味及溶出均有很大的影响。本发明在保证右美沙芬和奎尼丁溶出的前提下，再考察矫味效果。当高分子载体与氢溴酸右美沙芬的质量比为1:1、与硫酸奎尼丁的质量比为0.5:1至1:1时，右美沙芬固体分散体和奎尼丁固体分散体的溶出均能满足药品溶出要求。
18.在一种优选的实施方式中，本发明组合物中的致孔剂选自聚乙烯吡咯烷酮k30、柠檬酸、羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇8000中的一种或多种，优选为聚乙烯吡咯烷酮k30或柠
檬酸中的一种或多种，更优选为聚乙烯吡咯烷酮k30。
19.加入合适的高分子材料后，在保证右美沙芬奎尼丁体内溶出的前提下，可以实现矫正右美沙芬奎尼丁组合物中的苦味，但其麻舌感和砂砾感均无法矫正。加入致孔剂后可较好地掩盖麻舌感和沙砾感。
20.在一种优选的实施方式中，本发明致孔剂的质量为右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物或奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物质量的0.05-0.2倍，优选为0.15倍。
21.加入适量的致孔剂后，本发明的固体分散体完全满足了矫味和制剂溶出的要求。
22.在一种优选的实施方式中，本发明提供的右美沙芬奎尼丁的组合物可制成口服制剂，口服制剂可为颗粒、口崩片、溶液剂、胶囊或片剂，优选为颗粒剂、口崩片或溶液剂。
23.将本发明制得的右美沙芬固体分散体和奎尼丁固体分散体与常用的相应辅料混合，采用常规的制剂制备工艺，可简单方便地制得易于吞咽的右美沙芬奎尼丁口服制剂。如右美沙芬奎尼丁颗粒、右美沙芬奎尼丁口崩片、右美沙芬奎尼丁溶液剂等。
24.本发明的另一个目的是提供一种右美沙芬奎尼丁组合物在制备用于治疗和/或预防神经系统疾病患者中假性延髓情绪、吞咽困难、流涎或语言障碍、认知缺陷药物中的用途。
25.与现有技术相比，本发明提供了一种右美沙芬奎尼丁的固分体组合物。该组合物可实现右美沙芬奎尼丁在口腔中基本不溶解，但在胃液环境中溶出大，故而既避免了服用过程中感受到右美沙芬奎尼丁让人难以接受的味道，又满足了成药要求。固分体易于制备成方便吞咽的颗粒剂、口崩片或口服液等制剂，解决了神经系统疾病患者吞咽困难的问题，可大大改善患者的用药体验。并且，本发明提供的组合物制备工艺简单，不需要特殊的生产设备，成本低，适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
26.下面将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
27.除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
28.实施例1将氢溴酸右美沙芬、硫酸奎尼丁和高分子载体溶于乙醇中，配制成5mg/ml的溶液，吸取0.2ml高分子载体溶液加入到高通量实验装置的孔中，再分别吸取0.1ml的氢溴酸右美沙芬溶液和0.1ml的硫酸奎尼丁溶液加入到装有高分子载体溶液的孔中，在高通量仪器上振荡，将孔板置于真空烘箱中干燥，分别得到含有高分子载体的氢溴酸右美沙芬固体分散体和含有高分子载体的硫酸奎尼丁固体分散体。
29.制得的固体分散体中加入0.5ml水，在60s时吸取溶液100
µ
l，离心后稀释，得到检测样品。对样品进行溶解度检测，得到含有不同高分子载体的固体分散体60s时的溶解度(
µ
g/ml)，结果如表1所示。
30.对样品进行人工尝味，方法如下：志愿者在测试前至少1h不吃、不喝、不嚼口香糖，并用去离子水漱口。志愿者将样品含于口中，10s后吐出，用去离子水漱口至口中没有异味再进行下一样品的尝味。对所尝固体分散体按照“苦、不苦”进行评价。
31.结果表明，右美沙芬的溶解度在24.2
µ
g/ml、奎尼丁的溶解度在6.0
µ
g/ml时，口尝即感受不到右美沙芬和奎尼丁的苦味。故尤特奇l100-55、尤特奇l100和多库酯钠85均为适于右美沙芬奎尼丁的高分子材料。
32.实施例2称取氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁分别加入尤特奇l100-55和适量乙醇，搅拌，超声至溶解澄清，在喷雾干燥机内喷干，结束后收集样品到玻璃瓶中，置于真空干燥箱中干燥，分别得到氢溴酸右美沙芬固体分散体和硫酸奎尼丁固体分散体。
33.按照上述方法，制备不同的右美沙芬或奎尼丁和尤特奇l100-55比例的固体分散体，考察不同比例的固分体在ph1.2盐酸氯化钠缓冲液(37℃)中的溶出情况，结果见下表2。
34.结果表明，随着高分子材料占比的增大，右美沙芬和奎尼丁的溶出均先增大后降低。当高分子载体与氢溴酸右美沙芬的质量比为1:1，高分子载体与硫酸奎尼丁的质量比为0.5:1至1:1时，右美沙芬固体分散体和奎尼丁固体分散体45min的溶出度均能达到85%以上，满足药品溶出要求。
35.用实施例1中人工尝味的方法对各固体分散体进行尝味。对固体分散体的苦味、麻舌、酸味、发干、砂砾感进行评估，y表示有相应的味道，/表示无相应的味道，结果见下表3。
36.结果表明，对右美沙芬而言，当高分子载体与右美沙芬的质量比为1:1时，可取得很好的矫味效果。但对于奎尼丁而言，当高分子载体与奎尼丁的质量比为1:1或0.5:1时，固体分散体的麻舌和砂砾感均未得到改善，当质量比为0.5:1时，奎尼丁的苦味甚至未得到改善，故奎尼丁固体分散体均未取得满意的矫味效果。
37.实施例3将氢溴酸右美沙芬、硫酸奎尼丁、尤特奇l100-55分别溶于乙醇中，分别配制成20mg/ml的溶液，将致孔剂溶于乙醇，配制成10mg/ml的溶液。取相同体积的尤特奇l100-55溶液、氢溴酸右美沙芬溶液或硫酸奎尼丁溶液分别加入到高通量实验装置的孔中，加入不同体积的致孔剂溶液，在高通量仪器上振荡，将孔板置于真空烘箱中干燥，分别得到不同致孔剂含量的氢溴酸右美沙芬固体分散体和硫酸奎尼丁固体分散体。使用不同的致孔剂，制得的固体分散体见下表4。
38.用实施例1中人工尝味的方法对各固体分散体进行尝味。对固体分散体的苦味、麻舌、酸味、甜味、发干、砂砾感进行评估。发现致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮k30和柠檬酸，尤其是聚乙烯吡咯烷酮k30时，三个不同的质量比例下制得的固体分散体均具有较好的掩味效果。
39.实施例4称取500mg氢溴酸右美沙芬、500mg尤特奇l100-55、75mg聚乙烯吡咯烷酮k30到烧杯中，加入50ml乙醇，搅拌，超声至溶解澄清，在喷雾干燥机内喷干，收集样品到玻璃瓶中，置于35℃真空干燥箱中干燥，得到氢溴酸右美沙芬固体分散体。
40.称取500mg硫酸奎尼丁、500mg尤特奇l100-55、75mg聚乙烯吡咯烷酮k30到烧杯中，加入50ml乙醇，搅拌，超声至溶解澄清，在喷雾干燥机内喷干，收集样品到玻璃瓶中，置于35℃真空干燥箱中干燥，得到氢溴酸右美沙芬固体分散体。
41.将制得的氢溴酸右美沙芬固体分散体、硫酸奎尼丁固体分散体和填充剂、润滑剂、崩解剂中的一种或多种，按照常规制备方法制成右美沙芬奎尼丁组合物。
42.实施例5用实施例1中人工尝味的方法对实施例4制得的固体分散体进行尝味。对固体分散体的苦味、麻舌、酸味、发干、砂砾感进行评估，y表示有相应的味道，/表示无相应的味道，结果见下表5。
43.表5名称苦味麻舌酸味发干砂砾感氢溴酸右美沙芬固体分散体/////硫酸奎尼丁固体分散体/////结果表明，本发明的固体分散体组合物在口腔中无苦味、麻舌感、酸味、发干及砂
砾感，表明本发明的固体分散体对右美沙芬、奎尼丁均取得了很好的矫味效果。
44.实施例6采用中国药典2020版四部溶出度与释放度测定法第二法检测实施例4制得的氢溴酸右美沙芬固体分散体和硫酸奎尼丁固体分散体在ph1.2盐酸氯化钠缓冲液(37℃)中的溶出情况，结果见表6。
45.结果表明，本发明得到的固体分散体在胃液环境中的溶出度较好，在45min时氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁的溶出度均达到85%以上，满足速释制剂的溶出度要求。
46.需要指出的是，上述几个较佳实施例是对本发明技术方案作的进一步非限制的详细说明，仅为说明本发明的技术构思和特点。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并予以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种右美沙芬奎尼丁组合物，其特征在于：包含右美沙芬固体分散体和奎尼丁固体分散体。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述右美沙芬固体分散体包含右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物、高分子载体和致孔剂。3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述奎尼丁固体分散体包含奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物、高分子载体和致孔剂。4.如权利要求2或3所述的组合物，其特征在于：所述高分子载体为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、尤特奇、多库酯钠或十二烷基苯硫酸钠的一种或多种。5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于：所述高分子载体为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、尤特奇或多库酯钠的一种或多种。6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于：所述高分子载体为尤特奇l100-55、尤特奇l100或多库酯钠85中的一种或多种。7.如权利要求4所述的组合物，其特征在于：右美沙芬固体分散体中高分子载体的质量为右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物质量的0.5-1倍，奎尼丁固体分散体中高分子载体的质量为奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物质量的0.5-1倍。8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于：右美沙芬固体分散体中高分子载体的质量为右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物质量的1倍，奎尼丁固体分散体中高分子载体的质量为奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物质量的1倍。9.如权利要求2或3所述的组合物，其特征在于：所述致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮k30、柠檬酸、羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇8000中的一种或多种。10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于：所述致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮k30或柠檬酸中的一种或多种。11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于：所述致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮k30。12.如权利要求9所述的组合物，其特征在于：所述致孔剂的质量为右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物或奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物质量的0.05-0.2倍。13.如权利要求12所述的组合物，其特征在于：所述致孔剂的质量为右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物或奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物质量的0.15倍。14.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述组合物可制备成口服制剂。15.如权利要求14所述的组合物，其特征在于：所述口服制剂可为颗粒剂、口崩片、溶液剂、胶囊或片剂。16.如权利要求15所述的组合物，其特征在于：所述口服制剂为颗粒剂、口崩片或溶液剂。17.一种如权利要求1所述的组合物在制备用于治疗和/或预防神经系统疾病患者中假性延髓情绪、吞咽困难、流涎或语言障碍、认知缺陷药物中的用途。

技术总结
本发明公开了一种右美沙芬奎尼丁固体分散体组合物、其制备方法和应用。通过加入合适的高分子载体和致孔剂，实现了制得的右美沙芬固体分散体和奎尼丁固体分散体在口腔中基本不溶解，而在胃液环境中溶出效果好，取得了在满足药品溶出要求的同时，右美沙芬和奎尼丁的矫味效果好的技术效果。本发明的右美沙芬奎尼丁固分体组合物易于制备成各种易于吞咽的口服制剂，解决了神经系统疾病患者吞咽困难的问题，可大大改善用药体验。可大大改善用药体验。


技术研发人员：裘少君 乐涯 李海燕 赖才达 王文首
受保护的技术使用者：杭州剂泰医药科技有限责任公司
技术研发日：2022.04.22
技术公布日：2022/5/25