制备罗哌卡因粉末制剂的方法以及由此获得的罗哌卡因粉末制剂与流程

1.本公开涉及一种制备罗哌卡因粉末制剂的方法以及由此获得的罗哌卡因粉末制剂。


背景技术：

2.术后疼痛是手术后即刻发生的急性疼痛(通常持续不超过7天)，其性质为急性伤害性疼痛，也是临床最常见和最需紧急处理的急性疼痛。若在初始状态下未被充分控制，容易演变成为术后慢性痛。临床上常用阿片类药物治疗术后疼痛，但其具有呼吸抑制和成瘾性等不良反应。局麻药也是临床上最重要的镇痛药物，包括普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因，但现有的局麻药物有效作用时间相对较短(通常持续不到7小时)。于是临床上运用切口持续镇痛装置在伤口滴注酰胺类局麻药物，以维持一定的治疗浓度。但是此装置仍然具有一定的缺点，如：贮药袋必须随身携带，这给患者带来了不便；渗透导管置于体内增加了局部刺激性，存在一定并发症；治疗完毕渗透导管取出不易等。因此开发长效局麻药成为如今研究的热点。
3.罗哌卡因作为市场上最安全的外周神经阻滞麻醉药之一，广泛地应用于急性疼痛管理。其作用机制为通过抑制神经细胞钠离子通道，阻断神经兴奋与传导而起到麻醉作用。由于罗哌卡因在水中溶解度较小，因此目前市场上广泛应用的是盐酸罗哌卡因注射液，该注射液包括20mg/10ml、50mg/10ml、75mg/10ml、100mg/10ml等规格，各种规格均为澄清透明无沉淀的液体，其单次鞘内注射后镇痛效果持续3-6小时；然而，术后疼痛的管理需要数天。临床上可应用非连续多次注射局部麻醉药、硬膜外腔或外周神经插入导管连续输注药物等方法实现持续数天的术后镇痛。持续局部麻醉药输注可有效控制疼痛，但需要相对昂贵的设备和连续监测，且长期留置导管易引起导管移位和并发症(如局部组织坏死、蜂窝组织炎和手术伤口感染等)。此外，频繁给药也会增加血药浓度波动、降低患者依从性，给患者造成疼痛和不方便、导致严重的副作用。
4.国内已有2类新药盐酸罗哌卡因脂质体混悬注射液(“ly09606”)临床试验申请，获得中国国家药品监督管理局药品审评中心正式受理。脂质体作为药物载体，生物相容性好，能可控地缓释药物，提高疗效，降低副反应。然而，脂质体的辅料磷脂的价格以及昂贵的生产设备使脂质体的生产成本居高不下。此外，脂质体制剂的质量控制比较困难，生产工艺也较为复杂，这些都限制了脂质体的产业化。
5.国内外当前针对局麻药缓释制剂的研究方向包括缓释局麻药手术缝合线、缓释局麻药原位凝胶、缓释局麻药脂肪乳剂、缓释局麻药脂质体、缓释局麻药微球(药物包埋于聚合物基质中形成的球状实体)，尚未有将局麻药制成粉末制剂或水性混悬注射液的报道。


技术实现要素：

6.根据本公开的一种实施方式，可以提供一种制备罗哌卡因粉末制剂的方法，所述
方法包括以下步骤：
7.(1)使盐酸罗哌卡因和任选的药学上可接受的辅料1溶解在水中；
8.(2)在分散条件1下进行酸碱反应，直至ph＞7.5；
9.(3)加入药学上可接受的辅料2；
10.(4)在分散条件2下处理步骤(3)的产物；
11.(5)进行冷冻干燥处理。
12.根据本公开的一种实施方式，可以提供通过根据本公开的方法而获得的罗哌卡因粉末制剂。
附图说明
13.以下提供附图的简要说明，其用于说明本文所公开的示例性实施方式，而不是为了限制这些实施方式。
14.图1示出了罗哌卡因粉末制剂i样品复溶后的微观结构。
15.图2示出了罗哌卡因粉末制剂vi样品复溶后的微观结构。
具体实施方式
16.除非另有说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的表示含量、浓度、比例、重量、体积、转速、压力、粒径、百分比、技术效果等的所有数字在任何情况下均应理解为由术语“约”或“大致”修饰。“约”代表其所修饰的数值的
±
10％的范围。
17.因此，除非有相反的指示，否则以下说明书和所附权利要求书中列出的数字参数是近似值。除非另有说明，此处使用的术语对所属技术领域的技术人员具有通常的理解含义。对于本领域技术人员来说，其可以根据通过本公开寻求得到的期望性质和效果而变化，应根据有效数字位数和常规舍入方法或者本领域技术人员理解的方式来解释每个数值参数。
18.尽管阐述了本公开的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是尽可能精确地提供了在具体实施例中阐述的数值。然而，任何数值都会固有地包含某些误差，这些误差由于在其相应的测试测量中发现的标准偏差而必然地导致的。本说明书给出的每个数值范围将包括落入该较宽数值范围内的每个较窄数值范围，就如同这些较窄数值范围均在本文中明确写出一样。
19.由于罗哌卡因(cas号：84057-95-4)在水中溶解度较小，而盐酸罗哌卡因(cas号：132112-35-7)易于溶解在水中，因此可以制备盐酸罗哌卡因水溶液。然而，如上所述，通过将盐酸罗哌卡因溶解在水中而获得的注射液缓释效果差，不能满足临床需求。盐酸罗哌卡因脂质体混悬注射液虽然预期可以实现缓释效果，但成本高昂、质控困难且生产工艺复杂，难以实现产业化。在这种情况下，将罗哌卡因制成混悬注射液成为一种选择方案。混悬注射剂是指难溶性固体药物以微粒状态分散于液体分散介质中而形成的一类供肌肉或静脉注射用的药剂，其可用于制备长效缓释制剂。然而，混悬注射液对药物颗粒的粒径大小、稳定性等性能的要求特别高，目前尚未发现罗哌卡因混悬注射液上市销售或者获批或者处于临床试验阶段。如何将在水中溶解度较小的罗哌卡因制成在保质期内任何时间使用时都具有恰当粒径的混悬注射液，是现有技术中亟待解决但尚未攻克的技术难关。
20.对于罗哌卡因混悬注射液而言，如果粒径过小，将会导致快速释放，从而不能实现长时间缓释的效果；如果粒径过大，将会导致罗哌卡因在给药部位分散不均而大量堆积，造成多次释放，血药浓度不稳定，并且粒径过大还会影响制剂的通针性，不便于临床给药。从而，如果药品在经过一段时间的储存后，使用时罗哌卡因混悬注射液的粒径发生较大变化，则将会对药物的安全性、有效性、缓释效果、临床给药的便利性造成不利影响。因此，期望获得一种罗哌卡因混悬注射液，其中在保质期内任何时间使用时，罗哌卡因的粒径始终维持在适当的范围内。
21.本公开提供了一种制备罗哌卡因粉末制剂的方法，生产工艺简单，生产原料和生产设备的价格相对较低。在通过本公开的方法而获得的罗哌卡因粉末制剂的储存期间，将粉末制剂复溶后，所得到的罗哌卡因混悬注射液的粒径始终保持十分稳定。
22.在本文中使用时，术语“复溶”是指将罗哌卡因粉末制剂以23:1000的重量比与水混合。
23.在本文中使用时，与粒径相关的术语“十分稳定”是指：d10在约0.5μm至约5μm的范围内，d50在约2μm至约15μm的范围内，d90在约5μm至约20μm的范围内；且d10、d50变化幅度均小于1μm，d90变化幅度小于2μm。当罗哌卡因粉末制剂复溶后获得的混悬注射液的粒径十分稳定时，既能够实现长时间缓释的效果，又使得血药浓度稳定，并且便于临床给药。
24.根据中国药典的规定，混悬注射液中原料粒径应控制在15μm以下，含15-20μm(间有个别20-50μm)者，不应超过10％。为控制混悬注射液粒径符合药典标准，d90应控制在20μm以下，照粒度与粒度分布测定法(显微镜法)观测到20μm以上颗粒几率更小。
25.在本文中使用时，术语“中值粒径d50”或“d50”是指颗粒累积分布为50％的粒径，即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的50％。
26.在本文中使用时，术语“d10”是指颗粒累积分布为10％的粒径，即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的10％。
27.在本文中使用时，术语“d90”是指颗粒累积分布为90％的粒径，即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的90％。
28.在本文中使用时，术语“酸碱反应”是指盐酸罗哌卡因与碱性溶液发生反应，最终生成罗哌卡因的过程。
29.在本文中使用时，术语“罗哌卡因粉末制剂”是指经过本发明的方法制备得到的经过冻干后的制剂。
30.根据本公开的一种实施方式，可以提供一种制备罗哌卡因粉末制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
31.(1)向水中加入盐酸罗哌卡因和药学上可接受的辅料1，进行分散处理；
32.(2)在分散条件1下进行酸碱反应，直至ph＞7.5；
33.(3)加入药学上可接受的辅料2；
34.(4)在分散条件2下处理步骤(3)的产物；
35.(5)进行冷冻干燥处理。
36.经冷冻干燥工艺处理后，得到了白色疏松饼状产品，冷冻干燥复溶后粒径分布小于冷冻干燥前，复溶后d10在0.5μm至5μm的范围内，d50在2μm至15μm的范围内，d90在5μm至15μm的范围，复溶时间小于3min。复溶后所得到的罗哌卡因混悬注射液在室温下储存3个月
期间，d10在约0.5μm至约5μm的范围内，d50在约2μm至约15μm的范围内，且d10、d50变化幅度均小于1μm，d90变化幅度小于2μm。
37.本公开的罗哌卡因粉末制剂相较于罗哌卡因混悬液在运输、储存方面更加便利，无菌保障能力更强，可加适量溶剂配伍形成不同体积混悬液，使用更加灵活。混悬液经冷冻干燥处理，抑制药物微粒团聚，因此在更长的时间段内维持更好的稳定性，复溶后仍然能够获得具有期望粒径的罗哌卡因混悬液。当罗哌卡因粉末制剂复溶后获得的混悬注射液的粒径十分稳定时，既能够实现长时间缓释的效果，又使得血药浓度稳定，并且便于临床给药。
38.在本公开的一些实施方式中，药学上可接受的辅料1包括助悬剂。在本公开的一些实施方式中，药学上可接受的辅料1还包括等渗调节剂。在本公开的一些实施方式中，药学上可接受的辅料1不包括表面活性剂。
39.在本公开的一些实施方式中，助悬剂可以选自羧甲基纤维素及其钠盐、羟丙基纤维素及其钠盐、羟丙甲纤维素及其钠盐、甲基纤维素及其钠盐、羟乙基纤维素及其钠盐、透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。在本公开的一些实施方式中，助悬剂可以是羧甲基纤维素钠。
40.在本公开的一些实施方式中，等渗调节剂可以选自氯化钠、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖和乳糖中的一种或多种。在本公开的一些实施方式中，等渗调节剂可以是氯化钠和/或甘露醇。
41.在本公开的一些实施方式中，药学上可接受的辅料1不包括表面活性剂，药学上可接受的辅料2包括表面活性剂。
42.在本公开的一些实施方式中，表面活性剂可以选自泊洛沙姆、卵磷脂、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类和聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯中的一种或多种。在本公开的一些实施方式中，表面活性剂可以选自聚山梨酯80、泊洛沙姆和聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯中的一种或多种。
43.在本公开的一些实施方式中，在步骤(2)中，可以通过加入ph调节剂，使盐酸罗哌卡因发生酸碱反应。在本公开的一些实施方式中，ph调节剂可以选自氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、富马酸一钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸一钠、磷酸盐、硫酸钙、乳酸钙、乙酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或多种。在本公开的一些实施方式中，ph调节剂可以是氢氧化钠。
44.在本公开的一些实施方式中，在步骤(2)中，可以调节ph至＞7.5。在本公开的一些实施方式中，在步骤(2)中，可以调节ph至约7.5-10。在本公开的一些实施方式中，在步骤(2)中，可以调节ph至约7.5-9.5。在本公开的一些实施方式中，在步骤(2)中，可以调节ph至约8-8.5。
45.在本公开的一些实施方式中，可以在5-70℃下进行步骤(2)。在本公开的一些实施方式中，可以在10-65℃下进行步骤(2)。在本公开的一些实施方式中，可以在15-60℃下进行步骤(2)。
46.在本公开的一些实施方式中，将每克所述罗哌卡因粉末制剂以23:1000的重量比与水混合时，所获得的罗哌卡因混悬液包含0.1g至0.9g盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。在本公开的一些实施方式中，将每克所述罗哌卡因粉末制剂以23:1000的重量比与水混合时，
所获得的罗哌卡因混悬液包含0.2g至0.8g盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。在本公开的一些实施方式中，将每克所述罗哌卡因粉末制剂以23:1000的重量比与水混合时，所获得的罗哌卡因混悬液包含0.3g至0.7g盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。在本公开的一些实施方式中，将每克所述罗哌卡因粉末制剂以23:1000的重量比与水混合时，所获得的罗哌卡因混悬液包含0.4g至0.6g盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。
47.在本公开的一些实施方式中，将每克所述罗哌卡因粉末制剂以23:1000的重量比与水混合时，所获得的罗哌卡因混悬液的d10在0.5μm至5μm的范围内，d50在2μm至15μm的范围内，d90在5μm至20μm的范围。
48.在本公开的一些实施方式中，可以在步骤(1)中，所述分散处理可以为：在约1000-10000rpm转速下进行剪切或搅拌。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述分散处理可以为：在约2700-10000rpm转速下进行剪切或搅拌。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述分散处理可以为：在约2700-8000rpm转速下进行剪切或搅拌。
49.在本公开的一些实施方式中，在步骤(2)中，分散条件1可以为：在400-10000rpm转速下进行剪切或搅拌。在本公开的一些实施方式中，在步骤(2)中，分散条件1可以为：在约1000-10000rpm转速下进行剪切或搅拌。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述分散处理可以为：在约2700-10000rpm转速下进行剪切或搅拌。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述分散处理可以为：在约2700-8000rpm转速下进行剪切或搅拌。
50.在本公开的一些实施方式中，在步骤(4)中，分散条件2可以为：在约1000-10000rpm转速下进行剪切。在本公开的一些实施方式中，在步骤(4)中，分散条件2可以为：在约2700-10000rpm转速下进行剪切。在本公开的一些实施方式中，在步骤(4)中，分散条件2可以为：在约2700-8000rpm转速下进行剪切。
51.在本公开的一些实施方式中，在步骤(4)中，分散条件2持续10分钟或更长时间。在本公开的一些实施方式中，在步骤(4)中，分散条件2持续20分钟或更长时间。在本公开的一些实施方式中，在步骤(4)中，分散条件2持续60分钟或更长时间。
52.在本公开的一些实施方式中，所述“冷冻干燥处理”包括四个阶段，即：预冻阶段、一次干燥第1阶段、一次干燥第2阶段、二次干燥第1阶段。
53.在本公开的一些实施方式中，预冻是指在约-45.0℃的温度下持续约90-120分钟。在本公开的一些实施方式中，预冻是指在约-45.0℃的温度下持续约90分钟。在本公开的一些实施方式中，在预冻阶段中，降温时间为约1-60分钟。在本公开的一些实施方式中，在预冻阶段中，降温时间为约60分钟。
54.在本公开的一些实施方式中，一次干燥第1阶段是指在约-5.0℃的温度和约250-300μbar的真空度下持续约800-1200分钟。在本公开的一些实施方式中，一次干燥第1阶段是指在约-5.0℃的温度和约300μbar的真空度下持续约800-900分钟。在本公开的一些实施方式中，一次干燥第1阶段是指在约-5.0℃的温度和约300μbar的真空度下持续约800分钟。在本公开的一些实施方式中，一次干燥第1阶段是指在约-5.0℃的温度和约300μbar的真空度下持续约900分钟。在本公开的一些实施方式中，在一次干燥第1阶段中，升温时间为约60-90分钟。在本公开的一些实施方式中，在一次干燥第1阶段中，升温时间为约60分钟。
55.在本公开的一些实施方式中，一次干燥第2阶段是指在约5.0℃的温度和约250-300μbar的真空度下持续约60-600分钟。在本公开的一些实施方式中，一次干燥第2阶段是
指在约5.0℃的温度和约300μbar的真空度下持续约60-600分钟。在本公开的一些实施方式中，一次干燥第2阶段是指在约5.0℃的温度和约300μbar的真空度下持续约60分钟。在本公开的一些实施方式中，一次干燥第2阶段是指在约5.0℃的温度和约300μbar的真空度下持续约240分钟。在本公开的一些实施方式中，一次干燥第2阶段是指在约5.0℃的温度和约300μbar的真空度下持续约600分钟。在本公开的一些实施方式中，在一次干燥第2阶段中，升温时间为约30-60分钟。在本公开的一些实施方式中，在一次干燥第2阶段中，升温时间为约30分钟。
56.在本公开的一些实施方式中，二次干燥第1阶段是指在约35.0-45.0℃的温度和约1.0μbar的真空度下持续约60-240分钟。在本公开的一些实施方式中，二次干燥第1阶段是指在约35.0-45.0℃的温度和约1.0μbar的真空度下持续约60分钟。在本公开的一些实施方式中，二次干燥第1阶段是指在约35.0-45.0℃的温度和约1.0μbar的真空度下持续约120分钟。在本公开的一些实施方式中，二次干燥第1阶段是指在约35.0-45.0℃的温度和约1.0μbar的真空度下持续约240分钟。在本公开的一些实施方式中，二次干燥第1阶段是指在约35.0℃的温度和约1.0μbar的真空度下持续约60分钟。在本公开的一些实施方式中，二次干燥第1阶段是指在约35.0℃的温度和约1.0μbar的真空度下持续约120分钟。在本公开的一些实施方式中，二次干燥第1阶段是指在约35.0℃的温度和约1.0μbar的真空度下持续约240分钟。在本公开的一些实施方式中，二次干燥第1阶段是指在约45.0℃的温度和约1.0μbar的真空度下持续约60分钟。在本公开的一些实施方式中，二次干燥第1阶段是指在约45.0℃的温度和约1.0μbar的真空度下持续约120分钟。在本公开的一些实施方式中，二次干燥第1阶段是指在约45.0℃的温度和约1.0μbar的真空度下持续约240分钟。在本公开的一些实施方式中，在二次干燥第1阶段中，升温时间为约40-60分钟。在本公开的一些实施方式中，在二次干燥第1阶段中，升温时间为约60分钟。
57.根据本公开的一种实施方式，可以提供通过本公开的制备罗哌卡因粉末制剂的方法而获得的罗哌卡因粉末制剂。
58.上文针对本公开的制备罗哌卡因粉末制剂的方法所述的各种实施方式和优选项可以相互组合(只要它们彼此之间不是内在矛盾的)，并且同样适用于本公开的罗哌卡因粉末制剂，由此组合而形成的各种实施方式都视为本技术公开的一部分。
59.下面将结合实施例以例证的方式更清楚、明确地阐述本公开的技术方案。应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，绝不旨在限制本公开的保护范围。本公开的保护范围仅通过权利要求来限定。
60.实施例
61.实施例中使用的盐酸罗哌卡因购自青岛金峰制药有限公司、羧甲基纤维素钠购自亚什兰公司、聚山梨酯80购自南京威尔药业股份有限公司、泊洛沙姆188购自merck公司、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯购自北京凤礼精求医药股份有限公司、甘露醇购自法国罗盖特公司、氢氧化钠购自南京化学试剂股份有限公司。除非另有说明，否则各个步骤的反应温度为室温，压力为常压。各实施例中检测混悬液粒径使用的新帕泰克激光粒度仪，型号为helos，厂家为德国新帕泰克有限公司；观察样品微观形态使用的马尔文静态粒度粒型及化学组分分析仪，型号为morphologi4-id，厂家为马尔文帕纳科公司。
62.实施例1：制备罗哌卡因粉末制剂i
63.称取5g羧甲基纤维素钠、20g甘露醇和24g盐酸罗哌卡因加水溶解，采用8000rpm转速高剪切使充分分散。缓慢加入2m氢氧化钠溶液进行碱析，同时采用8000rpm转速高剪切，调节ph至8.0，碱析温度为15℃左右。加入0.5g聚山梨酯80，采用8000rpm转速高剪切20min使上述混合物充分分散，用超纯水定容至600g，定容后混悬液ph为8.01。采用新帕泰克激光粒度仪检测得到的中间体混悬液的粒径，得到粒径d10：1.72μm，d50：8.04μm，d90：18.57μm。药液经冷冻干燥工艺处理后，产品为白色疏松饼状。取0.23g冻干产物，加10ml水轻微振摇，产品复溶时间小于3min，复溶后得到的罗哌卡因混悬液包含114mg盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。复溶后检测粒径，粒径为d10：1.10μm，d50：3.70μm，d90：9.13μm，冷冻干燥工艺参数见表1。采用马尔文静态粒度粒型及化学组分分析仪观察复溶后样品微观形态，结果如图1所示。
64.表1：冷冻干燥工艺参数
65.冷冻干燥阶段设定温度/℃升温(降温)时间/min持续时间/min设定真空度/μbar预冻-45.06090/一次干燥第1阶段-5.060900300一次干燥第2阶段5.030240300二次干燥第1阶段35.0601201.0
66.取样并检测冷冻干燥品于常温放置下复溶后的粒径，详见下表2：
67.表2：罗哌卡因粉末制剂i常温放置粒径变化
68.粒径d10/μmd50/μmd90/μm0天1.103.709.13常温1月1.083.478.27常温2月1.093.428.35常温3个月1.073.438.27
69.检测中间体混悬液常温放置3个月后的粒径，为d10：1.48μm，d50：5.66μm，d90：21.11μm。
70.实施例2：制备罗哌卡因粉末制剂ii
71.称取4.16g羧甲基纤维素钠、16.7g甘露醇和20g盐酸罗哌卡因加水溶解，采用8000rpm转速高剪切使充分分散。缓慢加入2m氢氧化钠溶液进行碱析，同时采用8000rpm转速磁力搅拌，调节ph至8.0，碱析温度为40℃左右。加入0.42g聚山梨酯80，采用8000rpm转速高剪切20min使上述混合物充分分散，用超纯水定容至500g，定容后混悬液ph为7.9。采用新帕泰克激光粒度仪检测得到的中间体混悬液的粒径，得到粒径d10：1.63μm，d50：7.45μm，d90：15.80μm。药液经冷冻干燥工艺处理后，产品为白色疏松饼状。取0.23g冻干产物，加10ml水轻微振摇，产品复溶时间小于3min，复溶后得到的罗哌卡因混悬液包含120mg盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。复溶后检测粒径，粒径为d10：1.10μm，d50：3.89μm，d90：8.96μm，冷冻干燥工艺参数见表3。
72.表3：冷冻干燥工艺参数
73.冷冻干燥阶段设定温度/℃升温(降温)时间/min持续时间/min设定真空度/μbar预冻-45.06090/一次干燥第1阶段-5.060900300
一次干燥第2阶段5.03060300二次干燥第1阶段35.0601201.0
74.取样并检测冷冻干燥品于常温放置下复溶后的粒径，详见下表4：
75.表4：罗哌卡因粉末制剂ii常温放置粒径变化
76.粒径d10/μmd50/μmd90/μm0天1.103.898.96常温3个月1.214.7110.51
77.实施例3：制备罗哌卡因粉末制剂iii
78.称取3.75g羧甲基纤维素钠、15g甘露醇和18g盐酸罗哌卡因加水溶解，采用8000rpm转速高剪切使充分分散。缓慢加入2m氢氧化钠溶液进行碱析，同时采用8000rpm转速高剪切，调节ph至8.0，碱析温度为45℃左右。加入0.38g聚山梨酯80，采用8000rpm转速高剪切20min使上述混合物充分分散，用超纯水定容至450g，定容后混悬液ph为8.0。采用新帕泰克激光粒度仪检测得到的中间体混悬液的粒径，得到粒径d10：2.03μm，d50：8.87μm，d90：19.53μm。药液经冷冻干燥工艺处理后，产品为白色疏松饼状。取0.23g冻干产物，加10ml水轻微振摇，产品复溶时间小于3min，复溶后得到的罗哌卡因混悬液包含120mg盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。复溶后检测粒径，粒径为d10：1.15μm，d50：4.47μm，d90：9.64μm，冷冻干燥工艺参数见表5。
79.表5：冷冻干燥工艺参数
80.冷冻干燥阶段设定温度/℃升温(降温)时间/min持续时间/min设定真空度/μbar预冻-45.06090/一次干燥第1阶段-5.060900300一次干燥第2阶段5.03060300二次干燥第1阶段35.060601.0
81.取样并检测冷冻干燥品于常温放置下复溶后的粒径，详见下表6：
82.表6：罗哌卡因粉末制剂iii常温放置粒径变化
83.粒径d10/μmd50/μmd90/μm0天1.154.479.64常温3个月1.205.2911.15
84.实施例4：制备罗哌卡因粉末制剂iv
85.称取3.5g羧甲基纤维素钠、14g甘露醇和16.8g盐酸罗哌卡因加水溶解，采用8000rpm转速高剪切使充分分散。缓慢加入2m氢氧化钠溶液进行碱析，同时采用8000rpm转速高剪切，调节ph至8.0，碱析温度为50℃左右。加入0.35g聚山梨酯80，采用8000rpm转速高剪切20min使上述混合物充分分散，用超纯水定容至420g，定容后混悬液ph为8.53。采用新帕泰克激光粒度仪检测得到的中间体混悬液的粒径，得到粒径d10：2.16μm，d50：9.56μm，d90：18.73μm。药液经冷冻干燥工艺处理后，产品为白色疏松饼状。取0.23g冻干产物，加10ml水轻微振摇，产品复溶时间小于3min，复溶后得到的罗哌卡因混悬液包含120mg盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。复溶后检测粒径，粒径为d10：1.58μm，d50：6.74μm，d90：14.40μm，冷冻干燥工艺参数见表7。
86.表7：冷冻干燥工艺参数
87.冷冻干燥阶段设定温度/℃升温(降温)时间/min持续时间/min设定真空度/μbar预冻-45.06090/一次干燥第1阶段-5.060900300一次干燥第2阶段5.03060300二次干燥第1阶段35.060601.0
88.取样并检测冷冻干燥品于常温放置下复溶后的粒径，详见下表8：
89.表8：罗哌卡因粉末制剂iv常温放置粒径变化
90.粒径d10/μmd50/μmd90/μm0天1.586.7414.40常温3个月1.697.5115.49
91.实施例5：制备罗哌卡因粉末制剂v
92.称取3.75g羧甲基纤维素钠、15g甘露醇和18g盐酸罗哌卡因加水溶解，采用8000rpm转速高剪切使充分分散。缓慢加入2m氢氧化钠溶液进行碱析，同时采用8000rpm转速高剪切，调节ph至8.0，碱析温度为60℃左右。加入0.38g聚山梨酯80，采用8000rpm转速高剪切20min使上述混合物充分分散，用超纯水定容至450g，定容后混悬液ph为8.33。采用新帕泰克激光粒度仪检测得到的中间体混悬液的粒径，得到粒径d10：3.12μm，d50：10.99μm，d90：18.29μm。药液经冷冻干燥工艺处理后，产品为白色疏松饼状。取0.23g冻干产物，加10ml水轻微振摇，产品复溶时间小于3min，复溶后得到的罗哌卡因混悬液包含120mg盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。复溶后检测粒径，粒径为d10：2.25μm，d50：8.92μm，d90：18.29μm，冷冻干燥工艺参数见表9。
93.表9：冷冻干燥工艺参数
94.冷冻干燥阶段设定温度/℃升温(降温)时间/min持续时间/min设定真空度/μbar预冻-45.06090/一次干燥第1阶段-5.060900300一次干燥第2阶段5.03060300二次干燥第1阶段35.060601.0
95.取样并检测冷冻干燥品于常温放置下复溶后的粒径，详见下表10：
96.表10：罗哌卡因粉末制剂v常温放置粒径变化
97.粒径d10/μmd50/μmd90/μm0天2.258.9218.29常温3个月2.569.7219.80
98.实施例6：制备罗哌卡因粉末制剂vi
99.采用中试生产设备进行以下过程，称取200g羧甲基纤维素钠、960g盐酸罗哌卡因和800g甘露醇加水溶解，配液罐开启2700rpm剪切，使原辅料充分分散。缓慢加入2m氢氧化钠溶液进行碱析，碱析温度为50℃左右，同时开启2700rpm剪切，调节ph为9.16。再加入20.0g聚山梨酯80，加水定容至24kg后，2700rpm剪切30min使上述混合物充分分散，定容后混悬液ph为8.74。采用新帕泰克激光粒度仪检测得到的中间体混悬液的粒径，得到粒径d10：2.29μm，d50：13.27μm，d90：28.03μm。药液经冷冻干燥工艺处理后，产品为白色疏松饼状。取0.23g冻干产物，加10ml水轻微振摇，产品复溶时间小于3min，复溶后得到的罗哌卡因
混悬液包含120mg盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。复溶后检测粒径，粒径为d10：1.54μm，d50：7.09μm，d90：16.26μm，冷冻干燥工艺参数见表11。采用马尔文静态粒度粒型及化学组分分析仪观察复溶后样品微观形态，结果如图2所示。
100.表11：冷冻干燥工艺参数
101.冷冻干燥阶段设定温度/℃升温(降温)时间/min持续时间/min设定真空度/μbar预冻-45.06090/一次干燥第1阶段-5.060900300一次干燥第2阶段5.030600300二次干燥第1阶段35.0602401.0
102.取样并检测冷冻干燥品于常温放置下复溶后的粒径，详见下表12：
103.表12：罗哌卡因粉末制剂vi常温放置粒径变化
104.粒径d10/μmd50/μmd90/μm0天1.547.0916.26常温2月1.577.2116.42常温3个月1.527.1516.69
105.检测中间体混悬液常温放置3个月后的粒径，为d10：1.99μm，d50：10.85μm，d90：23.73μm。
106.实施例1～6结果显示：中间体罗哌卡因混悬液经冷冻干燥工艺处理后，粒径分布变窄，d10、d50和d90较冷冻干燥前均降低，复溶后d10在0.5μm至5μm的范围内，d50在2μm至15μm的范围内，d90在5μm至20μm的范围。
107.此外，罗哌卡因粉末制剂i-vi于常温放置3个月期间，复溶后的d10、d50的变化幅度均小于1μm，d90的变化幅度小于2μm；而罗哌卡因粉末制剂i和vi的中间体混悬液的粒径d50和d90的增长幅度明显大于冷冻干燥品复溶后得到的混悬液的粒径d50和d90的增长幅度，中间体混悬液的粒径d90在混悬液制备结束时已经大于20μm。
108.上述结果表明：采用本公开的制备方法，对中间体混悬液进行冷冻干燥工艺处理后，既能控制粒径分布和粒径范围，又能使产品粒径保持稳定。中国药典中规定，混悬型注射液中原料粒径应控制在15μm以下，含15～20μm(间有个别20～50μm)者，不应超过10％。为控制混悬液粒径符合药典标准，粒径d90控制在20μm以下，显微镜下观测到20μm以上颗粒几率更小。按照粒度与粒度分布测定法，罗哌卡因粉末制剂i、vi复溶后在显微镜下的混悬颗粒均小于20μm(见图1与图2)，粒度符合药典标准。
109.实施例7：制备罗哌卡因粉末制剂vii
110.称取2.5g羧甲基纤维素钠、10g甘露醇和12g盐酸罗哌卡因加水溶解，采用8000rpm转速高剪切使充分分散。缓慢加入2m氢氧化钠溶液进行碱析，同时采用8000rpm转速高剪切，调节ph至8.0，碱析温度为常温。加入0.75g泊洛沙姆，采用8000rpm转速高剪切20min使上述混合物充分分散，用超纯水定容至300g，定容后混悬液ph为7.92。采用新帕泰克激光粒度仪检测得到的中间体混悬液的粒径，得到粒径d10：4.31μm，d50：30.46μm，d90：67.77μm。药液经冷冻干燥工艺处理后，产品为白色疏松饼状。取0.23g冻干产物，加10ml水轻微振摇，产品复溶时间小于3min，复溶后得到的罗哌卡因混悬液包含120mg盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。复溶后检测粒径，粒径为d10：1.03μm，d50：4.91μm，d90：14.79μm，冷冻干燥工艺参
数见表13。
111.表13：冷冻干燥工艺参数
112.冷冻干燥阶段设定温度/℃升温(降温)时间/min持续时间/min设定真空度/μbar预冻-45.06090/一次干燥第1阶段-5.060800300一次干燥第2阶段5.03060300二次干燥第1阶段45.060601.0
113.实施例8：制备罗哌卡因粉末制剂viii
114.称取2.5g羧甲基纤维素钠、10g甘露醇和12g盐酸罗哌卡因加水溶解，采用8000rpm转速高剪切使充分分散。缓慢加入2m氢氧化钠溶液进行碱析，同时采用8000rpm转速高剪切，调节ph至8.0，碱析温度为常温。加入0.75g聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯，采用8000rpm转速高剪切20min使上述混合物充分分散，用超纯水定容至300g，定容后混悬液ph为7.92。采用新帕泰克激光粒度仪检测得到的中间体混悬液的粒径，得到粒径d10：2.13μm，d50：11.68μm，d90：38.40μm。药液经冷冻干燥工艺处理后，产品为白色疏松饼状。取0.23g冻干产物，加10ml水轻微振摇，产品复溶时间小于3min，复溶后得到的罗哌卡因混悬液包含120mg盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。复溶后检测粒径，粒径为d10：1.20μm，d50：4.88μm，d90：12.36μm，冷冻干燥工艺参数见表14。
115.表14：冷冻干燥工艺参数
116.冷冻干燥阶段设定温度/℃升温(降温)时间/min持续时间/min设定真空度/μbar预冻-45.06090/一次干燥第1阶段-5.060800300一次干燥第2阶段5.03060300二次干燥第1阶段45.060601.0
117.实施例7～8结果显示：将处方中的表面活性剂由聚山梨酯80替换为聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯或泊洛沙姆，则制备得到的中间体混悬液的粒径大且分布宽，但冻干复溶后粒径明显降低且分布变窄，d10在0.5μm至5μm的范围内，d50在2μm至15μm的范围内，d90在5μm至15μm的范围。因此该工艺适用于含其他表面活性剂的处方。

技术特征：
1.一种制备罗哌卡因粉末制剂的方法，所述方法包括以下步骤：(1)向水中加入盐酸罗哌卡因和药学上可接受的辅料1，进行分散处理；(2)在分散条件1下进行酸碱反应，直至ph＞7.5；(3)加入药学上可接受的辅料2；(4)在分散条件2下处理步骤(3)的产物；(5)进行冷冻干燥处理。2.如权利要求1所述的方法，其中所述药学上可接受的辅料1包括助悬剂。3.如权利要求2所述的方法，其中所述药学上可接受的辅料1不包括表面活性剂，所述药学上可接受的辅料2包括表面活性剂。4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述分散处理为：在1000-10000rpm转速下进行剪切或搅拌。5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述分散条件1为：在400-10000rpm转速下进行剪切或搅拌。6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述分散条件2为：在1000-10000rpm转速下进行剪切。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述分散条件2持续10分钟或更长时间。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在5-70℃下进行步骤(2)。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将每克所述罗哌卡因粉末制剂以23:1000的重量比与水混合时，所获得的罗哌卡因混悬液包含0.1g至0.9g盐酸罗哌卡因当量的罗哌卡因。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中将每克所述罗哌卡因粉末制剂以23:1000的重量比与水混合时，所获得的罗哌卡因混悬液的d10在0.5μm至5μm的范围内，d50在2μm至15μm的范围内，d90在5μm至20μm的范围。11.通过前述权利要求中任一项所述的方法而获得的罗哌卡因粉末制剂。

技术总结
本公开涉及一种制备罗哌卡因粉末制剂的方法，所述方法包括以下步骤：(1)使盐酸罗哌卡因和任选的药学上可接受的辅料1溶解在水中；(2)在分散条件1下进行酸碱反应，直至pH＞7.5；(3)加入药学上可接受的辅料2；(4)在分散条件2下处理步骤(3)的产物；(5)进行冷冻干燥处理。本公开还涉及通过根据本公开的方法而获得的罗哌卡因粉末制剂。罗哌卡因粉末制剂。罗哌卡因粉末制剂。


技术研发人员：沈毅 孙思平 葛强 蒋定强 刘丁才
受保护的技术使用者：浙江仙琚萃泽医药科技有限公司
技术研发日：2021.11.02
技术公布日：2022/5/25