一种利多卡因经皮吸收的药物组合物及其制备方法与流程

1.本公开属于制药领域，涉及一种利多卡因经皮吸收的药物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.局部麻醉药(local anaesthetics)是一类能在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动发生与传递的药品。在保持意识清醒的情况下，可逆的引起局部组织痛觉消失。常规的表面麻醉药给药方法是皮下或皮内注射，该方法不仅给药不便而且使患者畏惧。通过经皮给药使局麻药渗透进入体内从而产生麻醉作用是目前临床浅表性麻醉用药的新趋势。
3.目前市场上用于局部麻醉镇痛的利多卡因或其可药用盐经皮给药产品，如美国fda先后批准用于带状疱疹后神经痛利多卡因贴剂，分别为利多卡因重量含量为5％的利多卡因以及重量含量为1.8％的在日本市场上，如日东电工(nitto)、佑德药业和尼普洛(nipro)先后上市了利多卡因浓度从10％到60％的贴剂产品，主要用于浅表手术操作的止痛，如静脉留置针穿刺时疼痛缓解、感染性软体软骨切除术后疼痛缓解和皮肤激光照射治疗过程中疼痛缓解等。
4.热塑性聚氨酯(thermoplastic polyurethane polymer,tpu)又称聚氨酯橡胶，它属于特种合成橡胶，是一类在分子链中含有较多氨基甲酸酯基团(-nhcoo-)的弹性体聚合物材料，兼有塑料加工工艺性能和橡胶的物理机械特性，具有良好的高弹性、耐磨性、高粘结性、耐低温性、耐溶剂性、耐臭氧、吸震、抗辐射、耐透气性以及良好的电绝缘性等，可采用挤出、注塑、吹膜、压延、纺丝等加工方法，其制品广泛应用于许多行业。tpu也具有良好化学稳定性、生物适应性等功能特点，作为人体医疗用材料其可用性已得到一致认可。
5.wo2019079291公开了一系列含有tpu的经皮给药产品，其具有可接受的药物释放，同时还提供对皮肤或其他表面的良好粘附性。
6.在制备经皮给药产品时，期望尽可能地提高药物在给药系统中的浓度，以促使药物更容易透过皮肤发挥药效，如ka walters,j hadgraft编集，“pharmaceutical skin penetration enhancement”，(美国)，vol.59，marcel dekker，1993年，p.243－267所记载。但是对于固态的经皮给药产品来说，过高的药物浓度可能会导致产品在储存过程活性成分从产品中析出。活性成分大量、不规则的析出会造成产品性状的改变，亦可能会对经皮给药产品的性能产生影响，例如药物的皮肤透过性，以及产品的皮肤粘附性等等。因此，在产品储存期间避免活性成分析出对于确保经皮给药产品的使用和治疗效果是很有必要的。


技术实现要素：

7.本公开的目的在于提供一种含利多卡因或其可药用盐的经皮吸收的药物组合物，改善产品的稳定性。
8.本公开一方面提供了一种经皮吸收的药物组合物，包含皮肤粘附层，其中皮肤粘附层包含：(1)活性成分利多卡因或其可药用盐，(2)压敏胶，(3)热塑性聚氨酯和/或聚(甲基)丙烯酸酯聚合物，以及(4)沉降抑制剂，其中活性成分占皮肤粘附层的重量百分比xa不
低于活性成分在所述压敏胶中达到饱和浓度时的重量百分比x
sc
，
9.其中沉降抑制剂选自聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆和聚山梨酸酯中的一种或多种。
10.所述的热塑性聚氨酯和/或聚(甲基)丙烯酸酯聚合物不具有压敏胶的粘弹性。
11.本公开所述的不具有压敏胶的粘弹性是指所述的热塑性聚氨酯和聚(甲基)丙烯酸酯聚合物不具有压敏胶均同时具备的液体的粘性性质和固体的弹性性质，不能仅采用指能压力就能使立即具备粘接任何被粘物光洁表面的能力，或所述的热塑性聚氨酯和聚(甲基)丙烯酸酯聚合物各自单独的粘弹性等性质不足以使其作为压敏胶使用。
12.wo2019079291描述了一系列热塑性聚氨酯聚合物，本公开在此全部引用。
13.在某些实施方式中，所述的热塑性聚氨酯聚合物包含通过以下物质反应所得的产物：
14.(i)至少以下之一：
15.a)分子量至少为3000道尔顿的第一聚醚多元醇a，和b)分子量不大于2500道尔顿的第二聚醚多元醇b；
16.(ii)至少以下之一：
17.c)分子量最多800道尔顿的第三种多元醇c.
18.d)扩链剂；
19.(iii)多异氰酸酯；和
20.(iv)任选地，催化剂。
21.在某些实施方式中，所述热塑性聚氨酯聚合物具有至少4wt％的硬链段含量和至少为90wt％的软链段含量。
22.在某些实施方式中，所述扩链剂选自1,4-丁二醇，1,10-癸二醇及其组合。
23.在某些实施方式中，所述热塑性聚氨酯聚合物的反应物满足其中至少一个条件：
24.1)第一聚醚多元醇a的分子量至少为4000道尔顿；当存在时，第二聚醚多元醇b的分子量不超过2000道尔顿；
25.2)当存在第二聚醚多元醇时，第一聚醚多元醇与第二聚醚多元醇的分子量之比至少为1.4：1；
26.3)当存在第二聚醚时，第二聚醚多元醇与第一聚醚多元醇的重量比为至少1：1；和
27.4)扩链剂的分子量最多300道尔顿。
28.在某些实施方式中，其中多异氰酸酯选自脂环族和芳族二异氰酸酯。
29.在某些实施方式中，其中所述热塑性聚氨酯聚合物包含通过以下物质反应所得的产物：
30.(i)第一聚醚多元醇a，其包含平均分子量为7000-9000道尔顿的聚(乙二醇)；
31.(ii)第二聚醚多元醇b，其包含聚醚共聚物二醇与聚丙二醇和聚环氧乙烷链段，平均分子量为约2000道尔顿；
32.(iii)第三多元醇和扩链剂中的至少一种；和
33.(iv)多异氰酸酯，
34.其中扩链剂包含1,4-丁二醇和1,10-癸二醇中的至少一种，多异氰酸酯包括二环己基甲烷-4,4'-二异氰酸酯。
35.在某些实施方式中，其中所述热塑性聚氨酯聚合物包含通过以下物质反应所得的产物：
36.(i)任选地，第一聚醚多元醇a；
37.(ii)第二聚醚多元醇b，其包含聚醚共聚物二醇与聚丙二醇和聚环氧乙烷链段，平均分子量为1800-2200道尔顿；
38.(iii)扩链剂；和
39.(iv)多异氰酸酯。
40.在某些实施方式中，其中所述热塑性聚氨酯聚合物包含通过以下物质反应所得的产物：
41.20-30wt％多元醇a；
42.40-70wt％多元醇b；
43.5-20wt％多异氰酸酯；
44.0.2-5wt％多元醇c；
45.0-5wt％扩链剂；
46.任选地，一种或多种另外的聚合物形成组分；
47.任选地最多2wt％的催化剂。
48.在某些实施方式中，其中所述热塑性聚氨酯聚合物包含通过以下物质反应所得的产物：
49.70-90wt％多元醇a；
50.不超过5wt％多元醇b；
51.5-20wt％多异氰酸酯；
52.0-15wt％多元醇c；
53.0-10wt％扩链剂；
54.任选地，一种或多种另外的聚合物形成组分；并且任选地，最多2wt％催化剂。
55.在某些实施方式中，其中所述热塑性聚氨酯聚合物包含总计100wt％的反应物反应所得的产物％：
56.不超过5wt％多元醇a；
57.30-90wt％多元醇b；
58.5-50wt％多异氰酸酯；
59.0-5wt％多元醇c；
60.0-20wt％扩链剂；
61.任选地，一种或多种另外的聚合物形成组分，和任选地最多2wt％催化剂。
62.示例性热塑性聚氨酯聚合物(或tpu)包括通常由多异氰酸酯和扩链剂e组成的硬链段，通常由多元醇a和/或b组成的软链段以及任选的通常是多异氰酸酯连接多元醇a和b的中间链段中间链段。硬链段的硬度大于软链段的硬度。
63.皮肤粘附层中的tpu的含量可以是占皮肤粘附层总重量的约在0.1％至80％，如0.1％至40％、如0.5％至30％、如0.5％至15％。
64.除非另有说明，否则本文提及的所有分子量均为重均分子量，并以道尔顿表示。
65.示例性的tpu是选自以下反应物的组合反应所得的产物：
66.a.多元醇a
67.多元醇a是聚醚多元醇并且可以具有至少3000，或至少4000或至少6000道尔顿的平均分子量，并且在一些实施方案中，至多15,000道尔顿，或至多12,000道尔顿，或至多10,000道尔顿。
68.多元醇a可以具有一般形式ho-(r1(r2)o)
n-h，其中：r1选自c
2-c4烷基及其混合物，例如ch2ch或ch2ch2ch，r2选自h和c
1-c2烷基及其混合物，并且n是整数，其表示每种多元醇中按重量计的醚单元的平均数目，并且其中n为至少20。
69.多元醇a的n值可以是至少60或至少100或至少150，并且可以至多500或至多240。
70.b.多元醇b
71.在一个实施方案中，第一多元醇b(为方便起见称为多元醇b1)包括或由至少一种平均分子量不超过2500道尔顿，或不超过2000或大于或等于1600道尔顿，或不大于1200道尔顿，并且在一些实施方案中，至少800道尔顿，或至少1000道尔顿，或至少1200道尔顿。在该实施方案中，多元醇b1可以是一般形式的ho-(r1(r2)o)
n-h，其中r1选自c
2-c4烷基及其混合物，例如ch2ch或ch2ch2ch，r2选自h和c
1-c2烷基及其混合物，并且n是整数，其表示每种多元醇中按重量计的醚单元的平均数目。在一个实施方案中，多元醇b1中的r2基团的至少一部分不是h。在一个实施方案中，多元醇b1是其中一些r2基团为h且一些r2基团为c1-c2烷基的共聚物。n的值取决于r1和r2，以提供所需范围内的总分子量。在该实施方案中，多元醇b1的n值可以为至少20或至少25或至少30，并且可以高达50或高达45。在该实施方案中，适合作为多元醇b1的多元醇的实例包括环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如ptmeg，及其混合物。
72.在另一个实施方案中，多元醇b(为方便起见称为多元醇b2)包括或由至少一种分子量为至少1200道尔顿和/或至多2500道尔顿的聚醚多元醇组成。多元醇b2可以具有ho-(r1o)
n-h的一般形式，其中：r1选自c
2-c4烷基及其混合物，例如ch2ch2或ch2ch2ch2，并且n是代表平均值的整数。在每种多元醇中，醚单元的重量单位为n，其中n至少为20。在该实施方案中，多元醇b2的n值取决于r1的选择，以提供期望范围内的总分子量。
73.在该实施方案中，适合用作多元醇b2的多元醇的例子包括聚亚烷基醚二醇，例如聚乙二醇(peg)，聚三亚甲基二醇，聚(四亚甲基醚)二醇(ptmg)，聚(三亚甲基-乙烯醚)二醇(聚三亚甲基二醇和乙二醇的共聚物)(ptemg)及其混合物。
74.在一个实施方案中，多元醇b2是聚乙二醇(例如，分子量1300-1600道尔顿)和聚(四亚甲基醚)二醇(ptmg)(例如分子量1300-1600道尔顿)的混合物。
75.在一个实施方案中，多元醇a是任选的并且多元醇b1和b2均存在。
76.在一个实施方案中，存在多元醇a，并且存在多元醇b1和b2中的至少一种。
77.在一个实施方案中，不存在多元醇a，并且存在多元醇b1和b2中的至少一种。
78.在一个实施方案中，存在多元醇b1，其包含至少一些c
1-c2烷基作为r2。
79.c.多元醇c
80.多元醇c的分子量可以为至少200或至少250或至少300道尔顿，并且可以高达800或高达500或高达400道尔顿。多元醇c可以是多元醇a和b的聚醚。n的值取决于r1和r2的选择，以便提供指定范围内的总分子量。例如，n为至少3或至少5或至少7，并且可以最多20或最多12。
81.用作多元醇a，b和c的合适的羟基封端的聚醚多元醇衍生自具有总计例如2至15个碳原子的二醇或多元醇，例如烷基二醇或乙二醇，与包含例如2至6个碳原子的环氧烷烃的醚，例如环氧乙烷，环氧丙烷或其混合物反应，或通过酸催化的缩聚反应。例如，可以通过首先使丙二醇与环氧丙烷反应，然后与环氧乙烷反应来制备聚醚多元醇。
82.聚醚多元醇的实例包括通过环氧乙烷与乙二醇的反应形成的聚(乙二醇)，通过环氧丙烷与丙二醇的反应形成的聚(丙二醇)，环氧乙烷与c
3-c
12
环氧烷的共聚物，特别是，c3至c9的环氧烷烃，例如聚丙二醇)，例如包含聚(1,2-丙二醇)和聚(环氧乙烷)链段的共聚物多元醇，通过水与四氢呋喃的反应形成的聚(四甲基醚二醇)，它也可以描述为聚合的四氢呋喃，在本文中称为ptmg。合适的聚醚多元醇还包括环氧烷的聚酰胺加合物，并且可以包括例如由乙二胺与环氧丙烷反应形成的乙二胺加合物，由二乙三胺与环氧丙烷反应形成的二乙三胺，以及类似的聚酰胺型聚醚多元醇。
83.共聚醚也可以用于所述组合物中。典型的共聚醚包括thf与环氧乙烷或thf与环氧丙烷的反应产物。这些可从basf获得，为嵌段共聚物，为无规共聚物。
84.d.扩链剂d
85.示例性的tpu组合物可以使用扩链剂d制成。扩链剂d可被用作多元醇c的补充或替代。扩链剂同样可为多元醇，例如c
1-c 20
或c
1-c
12
，或c
2-c
10
烷基和/或芳基多元醇。扩链剂的分子量可最多300道尔顿，或最多250道尔顿，或最多200道尔顿。
86.扩链剂包括二醇，二胺及其组合。扩链剂的分子量可最多500道尔顿或最多300道尔顿，例如至少46道尔顿。
87.可以将一种或多种具有2至20或2至12，或2至10或2-8个碳原子的短链多元醇用作聚氨酯形成组合物中的扩链剂以增加聚氨酯的分子量。扩链剂的实例包括分子量小于500或小于300的低级脂族多元醇和短链芳族二醇。合适的扩链剂包括总共具有2至20个碳原子的有机二醇(包括二醇)，例如链烷二醇，脂环族二碘，烷基芳基二醇等。示例性的烷二醇包括乙二醇，二乙撑二醇，1,3-丙二醇，1,3-丁二醇，1,4-丁二醇(bdo)，1,3-丁二醇，1,5-戊二碘，2,2-二甲基-1,3-丙二醇，丙二醇，二丙二醇，1,6-己二醇，庚二醇，壬二醇，1,10-癸二醇，十二烷二醇，三丙二醇，三甘醇和3-甲基-1,5-戊二醇。合适的脂环族二醇的实例包括1，2-环戊二醇和1，4-环己烷二甲醇(chdm)。合适的芳基和烷基芳基二醇的实例包括对苯二酚双(2-羟乙基)醚(hqee)，1,2-二羟基苯，1,3-二羟基苯，1,4-二羟基苯，1,2,3-三羟基苯，1,2-双(羟甲基)苯，1,4-双(羟甲基)苯，1,3-双(2-羟乙基)苯，1,2-双(2-羟乙氧基)苯，1,4-双(2-羟乙氧基)苯，双乙氧基双酚，2,2-双(4-羟基苯)丙烷(即双酚a)，双酚a乙氧基化物，双酚f乙氧基化物，4,4'-异丙基二烯二酚，2,2-双[4-(2-羟基乙氧基)苯基]丙烷(hepp)及其混合物等。
[0088]
也可以使用一种或多种上述扩链剂的混合物。
[0089]
可以使用官能度大于2的扩链剂，只要所得的tpu保持其热塑性即可。这种扩链剂的例子包括三羟甲基丙烷(tmp)，甘油和季戊四醇。通常，此类扩链剂的添加相对于双官能扩链剂的重量不应超过10％。
[0090]
在一个实施方案中，扩链剂选自1,4-丁二醇和1,10-癸二醇。
[0091]
扩链剂也可以基于二胺。示例性的二胺的分子量可小于500，并且包括例如乙二
胺，二乙二胺，四甲基苯二胺，六亚甲基二胺，二亚乙基三胺三亚乙基四胺，四亚乙基五胺，戊二烯六胺，哌嗪，吗啉，取代的吗啉，哌啶，取代的哌啶，2-氨基-1-乙基哌嗪肼，1，4-环己二胺及其混合物。也可以使用链烷醇胺，例如乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺。增链剂的其他例子包括苯胺等。所使用的一种或多种扩链剂的总羟基与多元醇a，b和c(如果存在)的总羟基的摩尔量或摩尔比例可以为0.1至5.0，或0.2至4.0，或为0.4至2.5。
[0092]
e.多异氰酸酯
[0093]
多异氰酸酯包括一种或多种多异氰酸酯。合适的多异氰酸酯包括芳族二异氰酸酯，脂族二异氰酸酯及其混合物。
[0094]
为了形成相对长的线性聚氨酯链，使用了双官能或多官能异氰酸酯。在一个实施方案中，使用一种或多种二异氰酸酯。可用于本发明的多异氰酸酯通常具有式r(nco)n，其中n为至少2。r可以是具有2至20个碳原子的芳族，环脂族族，脂族族或它们的组合。
[0095]
芳族二异氰酸酯的实例包括4,4'-二苯基甲烷二异氰酸酯(mdi)，间二甲苯二异氰酸酯(xdi)，亚苯基1,4二异氰酸酯，萘1,5二异氰酸酯，2,4-甲苯二异氰酸酯(2,4-tdi)，2,6-甲苯二异氰酸酯(2,6-tdi)，1,4-苯二异氰酸酯，1,3-苯二异氰酸酯，4,4-二苯二异氰酸酯，3,3-二甲氧基-4,4-联苯二异氰酸酯，3,3'-二甲基-4,4'-联苯二异氰酸酯(todi)，4,4-二异氰酸酯二苯醚，2,4-萘二异氰酸酯，1,5-萘二异氰酸酯，1,3-二甲苯二异氰酸酯，1，4-二甲苯二异氰酸酯。
[0096]
脂族二异氰酸酯的实例包括1,4-丁烷二异氰酸酯(bdi)，四亚甲基乙二异氰酸酯，六亚甲基二异氰酸酯(hdi)，1,4-环己基二异氰酸酯(chdi)，癸烷-1、10-二异氰酸酯，赖氨酸二异氰酸酯(ldi))，二环己基甲烷-4,4'-二异氰酸酯(h12mdi)，1,3-二异氰酸酯甲基环己烷，1,4-二异氰酸酯甲基环己烷，4,4-二异氰酸酯二环己烷，4,4-二异氰酸酯二环己基甲烷，异佛尔酮二异氰酸酯和异构体，二聚体，三聚体及其混合物。
[0097]
在一个实施方案中，异氰酸酯选自脂环族和芳族二异氰酸酯。在一个实施方案中，异氰酸酯选自mdi和h12mdi。
[0098]
合适的多异氰酸酯可商购，例如购自宾夕法尼亚州匹兹堡的拜耳公司，新泽西州帕西帕尼的巴斯夫公司，密歇根州米德兰的陶氏化学公司和犹他州的亨斯曼化学公司。
[0099]
f.催化剂
[0100]
在聚合反应期间可以存在一种或多种聚合催化剂。通常，可以使用任何常规催化剂使二异氰酸酯与多元醇中间体和/或扩链剂反应。尤其能促进二异氰酸酯的nco基团与多元醇和扩链剂的羟基之间的反应的合适催化剂包括有机锡化合物，例如二乙酸二丁锡，二月桂酸二丁基锡(dbtl)，二月桂酸二辛基锡(dotdl)和二丁基二丁基锡(乙氧基-3-巯基丙酸酯)；钛酸；有机钛化合物，例如钛酸四异丙酯，钛酸四正丁酯，硬脂酸多羟基钛和乙酰丙酮钛；叔胺，例如三乙二胺，三乙胺n-甲基吗啉，n，n，n'，n'-四甲基乙二胺，n，n，n'，n'-四甲基六亚甲基二胺，三乙胺，n，n'-二甲基哌嗪，n，n-二甲基氨基乙醇，二甲基环己胺，二氮杂双环[2.2.2]辛烷；及其两种或更多种的混合物。相对于每100重量份的多元醇a，b和c，催化剂的使用总量可以为0.0001至0.1重量份。
[0101]
热塑性聚氨酯实例
[0102]
本文所述的热塑性聚氨酯具有软链段和硬链段。所述软链段可以衍生自多元醇a和b中的至少一种。所述硬链段可以衍生自多异氰酸酯(或二异氰酸酯)以及第三多元醇(多
元醇c)和扩链剂d中的至少一种。
[0103]
i.tpu1
[0104]
tpu(表示为tpu1)包括衍生自分子量低于多元醇a的第一聚醚多元醇(多元醇a)和第二聚醚多元醇b(例如至少多元醇b1)的软链段。多元醇a的n值与多元醇b的n值之比可以为至少1.5：1或至少2：1，或至少3：1，或至少4：1，并且可以是最多20：1或最多10：1。
[0105]
多元醇a与多元醇b的分子量比可以为至少1.4：1或至少2：1，并且可以最多15：1或最多10：1或最多8：1。因此，软链段具有聚醚链段的平均长度的双峰分布。
[0106]
用于形成tpu1的反应混合物中的多元醇b与多元醇a的摩尔比可以为至少5：1或至少8：1，例如最多20：1。在形成的热塑性聚氨酯中，多元醇b1与多元醇a的重量比可以为至少1：1至8：1，例如至少1.5：1，或至少8：1。
[0107]
热塑性聚氨酯tpu1的实例可以是以下物质的反应产物：20-30wt％多元醇a，40-70wt％多元醇b(例如b2)，5-20wt％多异氰酸酯，0.2-5wt％多元醇c，0-5wt％的扩链剂，例如至少0.2wt％，任选地，一种或多种另外的聚合物形成组分，和任选地至多2wt％的催化剂(总计100重量％)。多元醇a和b的组合可包含反应混合物中形成聚合物的组分的总重量的至少60wt％或至少70wt。在该实施方案中，多元醇b的分子量可以不超过2500道尔顿。
[0108]
tpu1的重均分子量可为50,000至1,000,000道尔顿，或75,000至500,000道尔顿，或100,000至300,000道尔顿。
[0109]
ii.tpu2
[0110]
tpu(表示为tpu2)如tpu1所述，但包含多元醇a但不包含多元醇b(或仅少量，例如至多5wt％)。它可以进一步包括多元醇c。
[0111]
示例性热塑性聚氨酯tpu2是以下物质的反应产物：70-90wt％多元醇a，5-20wt％多异氰酸酯，0-15wt％多元醇c，0-10wt％扩链剂，任选地，一种或多种另外的聚合物形成组分，和任选地至多2wt％的催化剂(总计100重量％)。
[0112]
iii.tpu3
[0113]
tpu(tpu3)如tpu1所述，但包括多元醇b但不包括多元醇a(或不超过5wt％的多元醇a)。tpu3包括软链段，其衍生自至少一种聚醚多元醇b，例如至少两种分子量相似但具有不同r3基团的聚醚多元醇b，例如b1，其中r2可以是h和c1-c2烷基和b2的混合物。
[0114]
热塑性聚氨酯tpu3的实例可以是以下物质的反应产物：30-90wt％多元醇b，5-50wt％多异氰酸酯，0-5wt％多元醇c，0-20wt％扩链剂，任选地，一种或多种另外的聚合物形成组分，和任选地至多2wt％的催化剂(总计100wt％)。
[0115]
tpu3的重均分子量可为50,000至1,000,000道尔顿，或75,000至500,000或100,000至300,000道尔顿。
[0116]
热塑性聚氨酯还可以是tpu1，tpu2和tpu3中的两种或更多种的共混物。tpu1：tpu2和/或tpu3的重量比可以为至少1：2。在一个实施方案中，该比率为至少1：1.5，或至少1：1，或至少2：1，并且可以高达100：1，或更高，例如最多20：1，或最多10：1。
[0117]
tpu的实例包括tpu-ex1452、tpu-tmpt75as450、tpu-hp-93a-100、tpu-tecoflex sg-85等等。
[0118]
聚(甲基)丙烯酸酯聚合物是指皮肤粘附层可以包括至少一种的聚甲基丙烯酸酯和/或聚丙烯酸酯聚合物。其可以衍生自基于甲基丙烯酸和丙烯酸单体的混合物，从而使聚
合物的性能与压敏胶不同。具有官能团的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物是均聚物，共聚物或三元共聚物，其含有具有游离官能团的单体单元，还可以存在其他非官能单体单元，例如(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺。单体可以是单官能的或多官能的。这些官能团包括羧基，羟基，氨基，酰胺基，环氧基等。
[0119]
可聚合的功能单体包括丙烯酸，甲基丙烯酸，马来酸，马来酸酐，丙烯酸羟乙酯，丙烯酸羟丙酯，丙烯酰胺，二甲基丙烯酰胺，丙烯腈，丙烯酸二甲基氨基乙基酯，甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯，丙烯酸叔丁基氨基乙基酯，甲基丙烯酸叔丁基氨基乙基酯，丙烯酸甲氧基乙基酯和甲基丙烯酸甲氧基乙基酯以及其他在分子中具有至少一个参与共聚反应的不饱和双键的单体，以及在其侧链上的具有官能团，例如羧基，羟基，巯基，氨基，吡咯基和烷氧基等。进一步的实例包括具有以下至少一个部分的单体：亚烷基，羟基取代的亚烷基，羧酸取代的亚烷基，链烷酸乙烯基酯，乙烯基吡咯烷酮，乙烯基吡啶，乙烯基吡嗪，乙烯基吡咯，乙烯基咪唑，乙烯基己内酰胺，乙烯基恶唑，乙酸乙烯基酯，丙酸乙烯基酯和乙烯基吗啉。羧基官能单体的例子包括丙烯酸，甲基丙烯酸，衣康酸，马来酸和巴豆酸。示例性的羟基官能单体包括甲基丙烯酸2-羟乙酯，丙烯酸2-羟乙酯，丙烯酸羟甲酯，甲基丙烯酸羟甲酯，丙烯酸羟乙酯，甲基丙烯酸羟乙酯，丙烯酸羟丙酯，甲基丙烯酸羟丙酯，丙烯酸羟丁酯，甲基丙烯酸羟丁酯，丙烯酸羟戊酯，甲基丙烯酸羟己酯，丙烯酸羟己酯。这些官能单体可以与非官能(甲基)丙烯酸烷基酯和(甲基)丙烯酸烷基酰胺共聚。
[0120]
在某些实施方式中，所述的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物选自聚(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)；聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)；聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)；聚(甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯)；聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)中的一种或多种。在某些实施方式中，所述的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物选自聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2))。
[0121]
聚(甲基)丙烯酸酯聚合物的实例包括但不限于聚(甲基)丙烯酸酯聚合物的实例包括但不限于po，po，rl100，rl po，rl30，rs100，rs po，rs30，ne 30和fs 30的一种或多种。
[0122]
皮肤粘附层中的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物的含量可以是占皮肤粘附层总重量的约在0.1％至80％，如0.1％至40％、如0.5％至30％、如0.5％至15％。
[0123]
tpu、聚(甲基)丙烯酸酯聚合物的加入有利于改善经皮组合物的物理性状及流变性质，有助于提高组合物的稳定性。
[0124]
聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物可以由不同比例的每种单体组成。优选地，共聚物含有聚乙二醇，聚乙烯基己内酰胺和聚乙酸乙烯酯，重量比例为13/57/30。更优选地，共聚物是basf公司以商品名商业化的产品。
[0125]
泊洛沙姆可以是单一型号的成分，或者不同型号的组合，例如包含泊洛沙姆124，泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338或泊洛沙姆407中的至少一种或其两种或更多种的混合物。
[0126]
聚山梨酸酯衍生自被脂肪酸酯化的peg化的脱水山梨糖醇(山梨糖醇的衍生物)。
合适的聚山梨酸酯包括聚山梨酸酯20(聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯)，聚山梨酸酯40(聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯)，聚山梨酸酯60(聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯)，聚山梨酸酯80(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)中的一种或多种。
[0127]
在某些实施方式中，皮肤粘附层中的沉淀抑制剂的含量可以是占皮肤粘附层总重量的约0.1％-10.0％，优选0.1％-5.0％。
[0128]
沉降抑制剂的加入有利于活性成分在经皮组合物中的稳定分布，有助于提高组合物的稳定性。
[0129]
在某些实施方式中，本公开所述的活性成分利多卡因或其可药用盐的含量为占皮肤粘附层总重量的约0.01％-65％，例如约0.1％-40％，约0.1％-20％，约0.5％-10％。
[0130]
在某些实施方式中，活性成分占皮肤粘附层总重量的百分比xa不低于活性成分在所述压敏胶中达到饱和浓度时的重量百分比x
sc
。活性成分在所述压敏胶中达到饱和浓度时的重量百分比x
sc
是指在仅含压敏胶和活性成分的体系中，活性成分达到饱和浓度时所占体系总重量的百分比。例如，利多卡因在bio-psa硅酮压敏胶7-4202中的饱和浓度为2％(饱和时利多卡因的重量/(利多卡因的重量 压敏胶的重量))，则采用7-4202压敏胶制备的本公开所述的经皮吸收的药物组合物中利多卡因占皮肤粘附层总重量的百分比不低于2％。xa与x
sc
的比例可以是不低于1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1，优选1-5:1，更优选1-4.5:1或1.5-4.5:1或1.5-4:1或2-4:1。
[0131]
本公开所述的压敏胶，可以是任何类型的压敏胶，例如硅酮、聚异丁烯和其衍生物、丙烯酸类树脂、天然橡胶、天然的和合成的聚异戊二烯、聚丁烯和聚异丁烯、苯乙烯/丁二烯聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物、烃类聚合物例如丁基橡胶、卤素聚氯乙烯(halogen polyvinylchloride)、聚偏二氯乙烯和聚氯二烯(polychlorodiene)，及其组合。
[0132]
在某些实施方式中，所述压敏胶选自硅酮、丙烯酸类树脂、聚异丁烯、苯乙烯/丁二烯聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物中的一种或多种，优选硅酮压敏胶。
[0133]
可以在本发明范围内的制剂中使用的硅酮压敏胶的实例是由道康宁公司(dow corning)出售的bio-psa系列，例如bio-psa7-410x、bio-psa 7-420x、bio-psa 7-430x、bio-psa 7-440x、bio-psa 7-450x、bio-psa 7-460x等，例如7-4101、7-4201、7-4301、7-4102、7-4202和7-4302等等。x代表压敏胶中不同的溶剂，例如1代表正庚烷，2代表乙酸乙酯等。可以在本发明范围内的制剂中使用的丙烯酸类压敏胶的例子是由汉高出售的duro-take 87-2287，87-2510、87-2677、87-2074、87-2852、87-4098、87-6908的87-4098等。可以在本发明范围内的制剂中使用的聚异丁烯的例子是由出售的duro-tak 87-608a等。可以在本发明范围内的制剂中使用的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物的实例是由出售的duro-take 87-6911等；和md-153，其由the dow chemical出售。
[0134]
在某些实施方式中，皮肤粘附层中的压敏胶的含量可以是占皮肤粘附层总重量的约在0.1％至99.9％，如10％至99.5％、如20％至99％、如30％至99％。
[0135]
在某些实施方式中，所述压敏胶包含第一胺相容的硅酮压敏胶，和第二胺相容的
硅酮压敏胶。
[0136]
所述的胺相容的硅酮压敏胶是指不与利多卡因或其可药用盐的官能团，例如氨基基团发生反应的压敏胶。
[0137]
在某些实施方式中，本公开所述的胺相容的硅酮压敏胶中的羟基基团完全被例如三甲基硅烷基(tms)类基团封端。
[0138]
在某些实施方式中，本公开所述的皮肤粘附层中的硅酮压敏胶不包含非完全羟基封端的硅酮压敏胶。
[0139]
在某些实施方式中，所述的皮肤粘附层中的硅酮压敏胶不包含胺不相容的硅酮压敏胶。
[0140]
在某些实施方式中，制备第一胺相容的硅酮压敏胶所采用的硅树脂与硅氧烷聚合物的重量比不低于58:42，例如可以是60:40或65:35。
[0141]
在某些实施方式中，制备第二胺相容的硅酮压敏胶所采用的硅树脂与硅氧烷聚合物的重量比低于58:42，例如可以是55:45。
[0142]
在某些实施方式中，所述药物组合物中第一胺相容的硅酮压敏胶与第二胺相容的硅酮压敏胶的重量比可以是0.1:9.9-9.9:0.1，优选9:1-8:2，更优选8:2-4:6。
[0143]
在某些实施方式中，制备第一胺相容的硅酮压敏胶所采用的硅树脂与硅氧烷聚合物的重量比为60:40或65:35，制备第二胺相容的硅酮压敏胶所采用的硅树脂与硅氧烷聚合物的重量比为55:45。
[0144]
在某些实施方式中，所述组合物中的胺相容的硅酮压敏胶包含至少一种中等粘性硅酮压敏粘合剂和至少一种高粘性硅酮压敏胶的混合物。
[0145]
在某些实施方式中，所述组合物中的第一胺相容的硅酮压敏胶为中等粘性硅酮压敏粘合剂，第二胺相容的硅酮压敏胶为高粘性硅酮压敏胶。
[0146]
在某些实施方式中，所述药物组合物中中等粘性硅酮压敏粘合剂与高粘性硅酮压敏胶的重量比可以是0.1:9.9-9.9:0.1，优选9:1-2:8，更优选8:2-4:6。
[0147]
粘性已被定义为使得压敏胶可以在轻压力和短暂的接触下与另一种物质的表面形成粘合的性质。硅酮压敏压敏胶的中等粘性表明：相比高粘性硅酮压敏胶，与另外一种物质表面的迅速粘合是较弱的。用于本公开的硅酮压敏胶的明确的粘性值例如可通过dow corning的corporate test method(ctm)0991确定。
[0148]
在某些实施方式中，优选的胺相容的硅酮压敏胶包括至少一种dow corning生产的bio-psa硅酮压敏胶，例如bio-psa7-410x、bio-psa 7-420x、bio-psa 7-430x等，例如7-4101、7-4201、7-4301、7-4102、7-4202和7-4302等等。x代表压敏胶中不同的溶剂，例如1代表正庚烷，2代表乙酸乙酯等。
[0149]
在某些实施方式中，所述的第一胺相容的硅酮压敏胶选自bio-psa7-410x、bio-psa 7-420x中的一种或多种。
[0150]
在某些实施方式中，所述的第二胺相容的硅酮压敏胶选自bio-psa 7-430x中的一种或多种。
[0151]
在某些实施方式中，所述的第一胺相容的硅酮压敏胶选自bio-psa7-420x中的一种或多种，优选7-4202，第二胺相容的硅酮压敏胶选自bio-psa 7-430x中的一种或多种，优选7-4302。
[0152]
bio-psa硅酮压敏胶的相关参数如下表(来源于dowcorning公司的bio-psa硅酮压敏胶的产品手册)：
[0153][0154]
在某些实施方式中，所述的压敏胶通常具有25℃时约0.1pa
·
s至30000pa
·
s、优选约1pa
·
s至100pa
·
s的粘度。
[0155]
在某些实施方式中，本公开所述的贴剂中利多卡因或其可药用盐的含量可以是约0.1-6.0mg/cm2，优选0.1-2.0mg/cm2，更优选0.1-1.2mg/cm2。
[0156]
在某些实施方式中，本公开所述的所述的经皮吸收的药物组合物还可含有其它辅料，例如抗氧化剂、增塑剂、增粘剂、填充剂、交联剂和促透剂等。
[0157]
本公开所述的促透剂包括但不限于多元醇，例如二丙二醇、丙二醇、叔丁醇和聚乙二醇；油，例如液体石蜡、橄榄油、鲨烯和羊毛脂；脂肪醚，例如十六烷基醚和油烯基醚；脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸异丙酯(ipm)和中链三甘油酸脂(mct)；脲和脲衍生物，例如尿囊素；极性溶剂，例如二甲基癸基氧化膦(dimethyldecylphophoxide)、甲基辛基亚枫、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、二甲基缩丙酮、二甲基亚枫、癸基甲基亚枫和二甲基甲酰胺；水杨酸；氨基酸；烟酸苄酯；脂肪族表面活性剂，例如月桂基硫酸盐、十二烷基磺酸钠。其他溶解剂包括油酸和亚麻油酸、抗坏血酸、泛酸、丁基化羟基甲苯、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚亚油酸酯、油酸丙酯和棕榈酸异丙酯。优选的溶解剂或促透剂为可以与硅酮类压敏胶相容的物质，例如脂肪酸酯(肉豆蔻酸异丙酯，中链三甘油酸脂，月桂酸甲酯，己二酸二异丙酯等)，油(液体石蜡，橄榄油，鲨烯和羊毛脂等)；脂肪醚(十六烷基醚，油烯基醚等)以及脂肪族表面活性剂(月桂基硫酸盐，十二烷基磺酸钠等)。
[0158]
本公开所述的抗氧化剂包括但不限于茶多酚(tp)、生育酚、黄酮类、丁基羟基茴香醚(bha)、二丁基羟基甲苯(bht)、叔丁基对苯二酚(tbhq)等。
[0159]
在某些实施方式中，本公开的经皮吸收的药物组合物还包括背衬层和可剥离保护层(例如离型膜)。所述背衬层的一个面直接和高分子基质层连接，在使用的时候背衬层起到保护高分子基质层和周边环境的接触的作用，防止药物的损失。背衬层的材料一般包括聚酯、聚乙烯聚醋酸乙烯树脂、聚乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物、聚氯乙烯、聚氨酯、金属箔，无纺布等，厚度一般在20～120μm，比如3m公司的scotchpaktm1109，9700，9720，9722，9738，1012，9758等或cotrantm9720，上海赢发3201聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬，3302聚丙烯背衬，3301聚丙烯背衬，或4202聚丙烯覆无纺布背衬等。这些膜可以或不可以涂覆有例如铝膜、或铝蒸气、或有机硅层。背衬层的厚度可为10至120μm,优选15至60μm。所述可剥离保护层(例如离型膜)和高分子基质层的另一面相连接，比如3m公司的scotchpaktm9744，9742，
1020，1022，9744，9755，9741，9709等，上海赢发2301涂氟离型膜等。在贴剂使用前，需要将保护膜去掉。
[0160]
在某些实施方式中，皮肤粘附层包含基于皮肤粘附层总重量的：
[0161]
(1)约2％-50％的利多卡因游离碱，
[0162]
(2)30％至98％的压敏胶，
[0163]
(3)0.5％-15％的选自热塑性聚氨酯、聚(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)；聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)；聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)；聚(甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯)；聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)中的一种或多种，
[0164]
(4)0.1％-5％的聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆和聚山梨酸酯中的一种或多种，以及
[0165]
(5)任选的0.01％-10％的抗氧化剂；
[0166]
(6)任选的0.01％-10％的促透剂。
[0167]
在某些实施方式中，所述的所述的压敏胶为第一胺相容的硅酮压敏胶和第二胺相容的硅酮压敏胶的组合，其中制备第一胺相容的硅酮压敏胶所采用的硅树脂与硅氧烷聚合物的重量比不低于58:42，制备第二胺相容的硅酮压敏胶所采用的硅树脂与硅氧烷聚合物的重量比低于58:42，优选bio-psa7-420x和bio-psa7-430x的组合，重量比为9:1-2:8，优选8:2-4:6。
[0168]
在某些实施方式中，利多卡因游离碱的含量为2％-20％，优选4-10％。
[0169]
在某些实施方式中，所述药物组合物贴附于皮肤约30min后药物在皮肤中的累积暴露量不低于约10ug/cm2，例如不低于约11ug/cm2、不低于约12ug/cm2、不低于约13ug/cm2、不低于约14ug/cm2、不低于约15ug/cm2、不低于约16ug/cm2、不低于约17ug/cm2、不低于约18ug/cm2、不低于约19ug/cm2、不低于约20ug/cm2、不低于约21ug/cm2、不低于约22ug/cm2、不低于约23ug/cm2、不低于约24ug/cm2、不低于约25ug/cm2、不低于约26ug/cm2、不低于约27ug/cm2、不低于约28ug/cm2、不低于约29ug/cm2、不低于约30ug/cm2，优选不低于约15ug/cm2，更优选不低于约20ug/cm2，最优选不低于约25ug/cm2。
[0170]
在某些实施方式中，所述药物组合物贴附的皮肤为猪皮肤，优选猪耳背皮肤。
[0171]
本公开另一方面提供了一种本公开所述的经皮吸收的药物组合物的制备方法，所述方法包括将利多卡因或其可药用盐与压敏胶、热塑性聚氨酯和/或聚(甲基)丙烯酸酯聚合物、沉降抑制剂混合、涂布的步骤。
[0172]
在某些实施方式中，所述制备方法还包括将涂布组合物在30-100℃范围内的温度下加热，然后降温的步骤。
[0173]
在某些实施方式中，本公开所述的经皮吸收的药物组合物制备方法还包括将皮肤粘附层与可剥离保护层和/或背衬层结合的步骤。
[0174]
皮肤粘附层与可剥离保护层、背衬层结合的方法可采用本领域常规的方法，例如采用转移式涂布，将皮肤粘附层涂布在离型膜上，干燥后加盖背衬。
[0175]
本公开另一方面提供了一种本公开所述的经皮吸收的药物组合物用于制备镇痛或麻醉药物的用途。
[0176]
本公开另一方面提供了一种镇痛或麻醉的方法，包括给患者施用本公开所述的经
皮吸收的药物组合物。
[0177]
在经皮制剂中，渗透的药物的量可通过以下方程1表达。
[0178]
《方程1》
[0179][0180]
其中dq/dt：经皮肤渗透的药物量，
[0181]
k：药物分布系数，
[0182]
d：药物扩散系数，
[0183]cm
：贴剂中药物浓度，
[0184]
a：贴剂面积，和
[0185]
l：皮肤厚度。
[0186]
方程1中的分布系数k可表达为皮肤中饱和浓度(c
ss
)与贴剂中药物饱和浓度(c
sm
)的比例，即方程2。
[0187]
《方程2》
[0188][0189]
将方程2代入方程1，得到以下的方程3。
[0190]
《方程3》
[0191][0192]
可以通过提高cm来提高药物渗透，但是若在贴剂的粘着剂层中以过饱和浓度负载药物，药物由于浓度过大容易析出结晶，由此导致粘着剂层的凝集性、粘着性降低，或药物的释放速度降低而皮肤透过性降低这样的问题。因此，一般的做法是，可使贴剂中药物浓度与饱和浓度匹配，即，使cm接近c
sm
，从而使药物渗透最大化。但是这样无法满足较大剂量经皮制剂的给药。
[0193]
术语“约”是指数量、尺寸、配方、参数、以及其他量和特性是不精确的并且不必是精确的，但可以是期望的近似值和/或较大值或较小值，由此反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等、以及本领域的技术人员已知的其他因子。其含义可包括
±
10％的变化，优选
±
5％的变化。
[0194]
术语“烷基”是指直链或支链的含有1-20个碳原子的烷基，包括例如“c
1-6
烷基”、“c
1-4
烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
[0195]
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至8元的芳基，更优选苯基、蒽基、菲基、芴基或茚基，最优选苯基。
附图说明
[0196]
图1为制剂e8贴剂放置一个月后的外观；
[0197]
图2为制剂e2贴剂放置7天后的外观；
[0198]
图3为制剂e5贴剂放置7天后的外观。
具体实施方式
[0199]
所采用的的压敏胶：
[0200]
henkel生产的87-2287、87-2510、2677、2074、2852、4098、6908。
[0201]
dow corning生产的bio-psa硅酮压敏胶7-4202、7-4302。
[0202]
实施例1：利多卡因在各压敏胶中的饱和浓度
[0203]
测定方法：配制不同比例的api-psa胶液，涂布挥干溶剂，在电子显微镜下观察是否有api析出。
[0204]
压敏胶87-228787-2510、2677、2074、285287-409887-69087-4202、4302饱和浓度15-20％20-25％20-25％＜5％约2％
[0205]
实施例2：利多卡因贴剂的制备
[0206]
所采用的组分：
[0207]
压敏胶：dow corning生产的bio-psa硅酮压敏胶7-4202、7-4302(均为完全羟基封端)混合胶，其中7-4202与7-4302的重量比为6:4；
[0208]
热塑性聚氨酯tpu：采购自lubrizol advanced materials,inc.，依照wo2019079291方法制备。
[0209]
背衬层：上海赢发3201聚对苯二甲酸乙二醇酯背衬，3302聚丙烯背衬，3301聚丙烯背衬，或4202聚丙烯覆无纺布背衬。
[0210]
离型膜：上海赢发2301涂氟离型膜。
[0211]
处方组分：见表1
[0212]
表1：制剂组分
[0213]
[0214][0215]
制备方法：按照各实施例处方精确称量tpu/rl100和各沉降抑制剂，加入乙酸乙酯60℃搅拌溶解，加入压敏胶(以干胶重量计)，再将利多卡因与其它辅料一起加入到压敏胶中，60℃搅拌均匀，静置脱气，均匀涂布于离型膜上，经加热干燥后复合背衬层，切割成5cm
×
3.05cm矩形。将切割好的组合物先加热升温，然后缓慢降至室温，获得利多卡因经皮吸收的药物组合物。
[0216]
实施例3：渗透性实验
[0217]
将采购的猪耳背皮从零下20摄氏度冰箱取出，用刀具将其裁成直径为2厘米的圆形，手术剪刀小心减去猪毛，pbs缓冲液(ph7.4)清洗干净后擦干，检测猪皮电阻值，选用电阻值高于3000ω。将贴剂裁成1.48cm2的圆片粘贴于猪皮上，迅速固定于透皮仪的两室之间，有角质层的一面朝向供给室，皮肤与药物的有效接触面积为1.48平方厘米的圆形。接收液ph7.4的pbs缓冲液需提前平衡于32
±
1℃或略高，使得预载有贴剂的流通池拼装完成时尽快达到32
±
1℃的实验温度，接收池中加入4.3ml接收液，开始计时，于0.5小时从接受体室中取样检测利多卡因浓度。
[0218]
药物的析晶情况可以通过目测以及xrd检测的方法确认。
[0219]
药物的累积透过量计算公式：q＝4.3*c
[0220]
其中：q代表单位面积累积透过量，c代表0.5小时接受室中药物浓度
[0221]
药物的透过百分比计算公式：
[0222]
透过百分比＝累积透过量/给药量
[0223]
药物的单位面积皮肤暴露量计算公式：
[0224]
单位面积皮肤暴露量＝皮肤残留量/有效皮肤面积
[0225]
表2：30min皮肤累计api暴露量与贴剂物理性状
[0226][0227]
从表2可以看出，仅含有聚氨酯tpu/rl100或者沉降抑制剂的贴剂在制备初始或者放置7天后会存在析晶现象，影响产品质量。而同时含有上述成分的贴剂稳定性优异，且放置后贴剂的皮肤暴露量良好。
[0228]
虽然为了清楚理解的目的，已经通过说明和实施例较详细地描述了上述公开，但是对一般技术人员来说容易显而易见的是，根据本公开的教导，可以对其进行某些改变和修改而不脱离所附权利要求书的精神或范围。因此，本公开的范围并非意图限于本文所示和描述的示例性实施方案。相反，本公开的范围和精神由所附权利要求书体现。

技术特征：
1.一种经皮吸收的药物组合物，包含皮肤粘附层，其中皮肤粘附层包含：(1)活性成分利多卡因或其可药用盐，(2)压敏胶，(3)热塑性聚氨酯和/或聚(甲基)丙烯酸酯聚合物，以及(4)沉降抑制剂，其中活性成分占皮肤粘附层总重量的百分比x
a
不低于活性成分在所述压敏胶中达到饱和浓度时的重量百分比x
sc
，其中沉降抑制剂选自聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆和聚山梨酸酯中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的经皮吸收的药物组合物，其中所述的热塑性聚氨酯和/或聚(甲基)丙烯酸酯聚合物不具有压敏胶的粘弹性。3.根据权利要求1所述的经皮吸收的药物组合物，其中所述的热塑性聚氨酯聚合物包含通过以下物质反应所得的产物：(i)至少以下之一：a)分子量至少为3000道尔顿的第一聚醚多元醇a，和b)分子量不大于2500道尔顿的第二聚醚多元醇b；(ii)至少以下之一：c)分子量最多800道尔顿的第三种多元醇c.d)扩链剂；(iii)多异氰酸酯；和(iv)任选地，催化剂。4.根据权利要求1-3任意一项所述的经皮吸收的药物组合物，其中皮肤粘附层中的热塑性聚氨酯的含量占皮肤粘附层总重量的约0.1％至80％，优选约0.1％至40％、更优选约0.5％至30％、最优选约0.5％至15％。5.根据权利要求1-3任意一项所述的经皮吸收的药物组合物，其中聚(甲基)丙烯酸酯聚合物选自聚(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)；聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)；聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)；聚(甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯)；聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)中的一种或多种。6.根据权利要求1-5任意一项所述的经皮吸收的药物组合物，其中皮肤粘附层中的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物的含量占皮肤粘附层总重量的约0.1％至80％，优选约0.1％至40％、更优选约0.5％至30％、最优选约0.5％至15％。7.根据权利要求1-6任意一项所述的经皮吸收的药物组合物，其中聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中聚乙二醇、聚乙烯基己内酰胺和聚乙酸乙烯酯的重量比例为13:57:30。8.根据权利要求1-7任意一项所述的经皮吸收的药物组合物，其中皮肤粘附层中的沉降抑制剂的含量占皮肤粘附层总重量的约0.1％-20.0％，优选约0.1％-10.0％。9.根据权利要求1-8任意一项所述的经皮吸收的药物组合物，其中所述的活性成分利多卡因或其可药用盐的含量占皮肤粘附层总重量的约0.01％-65％，优选约0.1％-40％，更优选约约0.5％-10％。10.根据权利要求1-8任意一项所述的经皮吸收的药物组合物，其中x
a
与x
sc
的比例为1-5:1，优选1-4.5:1。11.根据权利要求1-10任意一项所述的经皮吸收的药物组合物，其中所述压敏胶选自
硅酮、丙烯酸类树脂、聚异丁烯、苯乙烯/丁二烯聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物中的一种或多种，优选硅酮压敏胶。12.根据权利要求1-11任意一项所述的经皮吸收的药物组合物，其中所述压敏胶包含第一胺相容的硅酮压敏胶，和第二胺相容的硅酮压敏胶。13.根据权利要求12所述的经皮吸收的药物组合物，其中所述的皮肤粘附层中的硅酮压敏胶不包含非完全羟基封端的硅酮压敏胶。14.根据权利要求12所述的经皮吸收的药物组合物，其中制备第一胺相容的硅酮压敏胶所采用的硅树脂与硅氧烷聚合物的重量比不低于58:42。15.根据权利要求12所述的经皮吸收的药物组合物，其中制备第二胺相容的硅酮压敏胶所采用的硅树脂与硅氧烷聚合物的重量比低于58:42。16.根据权利要求12-15任意一项所述的药物组合物，其中所述的第一胺相容的硅酮压敏胶与第二胺相容的硅酮压敏胶的重量比为0.1:9.9-9.9:0.1，优选9:1-2:8，更优选8:2-4:6。17.根据权利要求1-16任意一项所述的药物组合物，其中皮肤粘附层中的硅酮压敏胶的含量占皮肤粘附层总重量的约10％-99％，优选30％-99％、更优选60％-98％。18.根据权利要求1-17任意一项所述的经皮吸收的药物组合物，其中皮肤粘附层包含基于皮肤粘附层总重量的：(1)约2％-30％的利多卡因游离碱，(2)30％至98％的压敏胶，(3)0.5％-15％的选自热塑性聚氨酯、聚(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)；聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)；聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯)；聚(甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯)；聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)中的一种或多种，(4)0.1％-5％的聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆和聚山梨酸酯中的一种或多种，以及(5)任选的0.01％-10％的抗氧化剂；(6)任选的0.01％-10％的促透剂。19.根据权利要求18所述的药物组合物，所述的压敏胶为第一胺相容的硅酮压敏胶和第二胺相容的硅酮压敏胶的组合，其中制备第一胺相容的硅酮压敏胶所采用的硅树脂与硅氧烷聚合物的重量比不低于58:42，制备第二胺相容的硅酮压敏胶所采用的硅树脂与硅氧烷聚合物的重量比低于58:42，优选bio-psa7-420x和bio-psa7-430x的组合，重量比为9:1-2:8，优选8:2-4:6。20.根据权利要求1-19任意一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物贴附于皮肤约30min后药物在皮肤中的累积暴露量不低于约10ug/cm2，优选不低于约15ug/cm2，更优选不低于约20ug/cm2，最优选不低于约25ug/cm2。21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述皮肤为猪皮肤，优选猪耳皮。22.根据权利要求1-21任意一项所述的经皮吸收的药物组合物，其中所述经皮吸收的药物组合物还包括背衬层和可剥离保护层。23.根据权利要求1-22任意一项所述的经皮吸收的药物组合物，其中所述热塑性聚氨
酯聚合物满足其中至少一个条件：1)第一聚醚多元醇a的分子量至少为4000道尔顿；当存在时，第二聚醚多元醇b的分子量不超过2000道尔顿；2)当存在第二聚醚多元醇时，第一聚醚多元醇与第二聚醚多元醇的分子量之比至少为1.4：1；3)当存在第二聚醚时，第二聚醚多元醇与第一聚醚多元醇的重量比为至少1：1；和4)扩链剂的分子量最多300道尔顿。24.根据权利要求1-23任意一项所述的经皮吸收的药物组合物，其中所述热塑性聚氨酯聚合物包含通过以下物质反应所得的产物：(i)第一聚醚多元醇a，其包含平均分子量为7000-9000道尔顿的聚(乙二醇)；(ii)第二聚醚多元醇b，其包含聚醚共聚物二醇与聚丙二醇和聚环氧乙烷链段，平均分子量为约2000道尔顿；(iii)第三多元醇和扩链剂中的至少一种；和(iv)多异氰酸酯，其中扩链剂包含1,4-丁二醇和1,10-癸二醇中的至少一种，多异氰酸酯包括二环己基甲烷-4,4'-二异氰酸酯。25.根据权利要求1-24任意一项所述的经皮吸收的药物组合物，其中所述热塑性聚氨酯聚合物包含通过以下物质反应所得的产物：(i)任选地，第一聚醚多元醇a；(ii)第二聚醚多元醇b，其包含聚醚共聚物二醇与聚丙二醇和聚环氧乙烷链段，平均分子量为1800-2200道尔顿；(iii)扩链剂；和(iv)多异氰酸酯。26.根据权利要求23-25任意一项所述的药物组合物，所述扩链剂选自1,4-丁二醇，1,10-癸二醇及其组合。27.根据权利要求23-25任意一项所述的药物组合物，其中多异氰酸酯选自脂环族和芳族二异氰酸酯。28.如权利要求1-27任意一项所述的经皮吸收的药物组合物的制备方法，所述方法包括将利多卡因或其可药用盐与压敏胶、热塑性聚氨酯和/或聚(甲基)丙烯酸酯聚合物、沉降抑制剂混合，涂布的步骤。29.根据权利要求28所述的制备方法，所述制备方法还包括将涂布组合物在30-100℃范围内的温度下加热，然后降温的步骤。30.如权利要求1-27任意一项所述的经皮吸收的药物组合物在制备用于镇痛或麻醉药物的用途。

技术总结
本公开涉及一种利多卡因经皮吸收的药物组合物及其制备方法。具体而言，本公开涉及一种经皮吸收的药物组合物，包含皮肤粘附层，其中皮肤粘附层包含利多卡因或其可药用盐以及沉降抑制剂，所述组合物具有改进的稳定性。所述组合物具有改进的稳定性。


技术研发人员：罗琳 翟文文 宋瑞杰 邬玉玉 岳晓虹
受保护的技术使用者：江苏恒瑞医药股份有限公司
技术研发日：2021.10.29
技术公布日：2022/5/25